《癌细胞》：组合免疫疗法在每次剂量下都会产生不同的抗癌T细胞波

一种监测免疫健康模式的新工具揭示了一对检查点抑制剂疗法如何在每次输注时共同作用以招募新的抗癌T细胞。由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和宾夕法尼亚大学医学院艾布拉姆森癌症中心(ACC)的研究人员开发的新工具的使用结果发表在今天的《癌细胞》杂志上。这项研究挑战了一种常见的免疫治疗药物组合如何激活不同类型的T细胞来击败癌症的基本假设，并可能帮助研究人员在未来的临床试验中更精确地测量免疫反应。

在过去的十年里，免疫疗法在提高晚期黑色素瘤患者的生存率方面取得了巨大的进步，尽管研究人员仍在努力了解为什么有些患者的癌症反应比其他人好，并开发出副作用更小的疗法。这项研究的重点是一种特殊的免疫治疗组合，已成为黑色素瘤治疗的主要方法:PD-1和CTLA-4检查点抑制剂。

对T细胞反应的新认识

免疫检查点抑制剂通过释放T细胞来发现并杀死癌细胞。人们认为，这种类型的联合免疫疗法是通过在整个治疗过程中装备一群T细胞来识别和对抗癌症。从某种意义上说，这个想法是，如果这群T细胞保持足够长的时间，它们就会征服癌症，但如果它们变得太耗尽，它们就会输掉这场战斗。这项研究分析了36名接受免疫治疗的晚期黑色素瘤患者的数据，发现这种联合疗法每次剂量都会产生一波又一波的新T细胞——被称为克隆反应，而不是不断增强同一群T细胞。

“我们发现每次输注后，都有一个新的免疫反应，有一组新的T细胞进来对抗癌症，把这些T细胞想象成一支军队:对于许多癌症患者来说，即使他们的肿瘤正在生长，经验丰富的T细胞战士也在努力减缓敌人癌细胞的前进速度。我们称它们为‘耗尽的T细胞’，因为它们已经战斗了很长时间，但它们是精英，因为它们能够在恶劣的环境中生存，知道如何识别和对抗癌细胞。”资深作者Alexander Huang医学博士解释说，他是血液学肿瘤学助理教授，也是ACC塔拉米勒黑色素瘤中心的研究人员。

传统的想法是，某些免疫检查点阻断疗法会增强耗尽的T细胞，直接使它们恢复活力。然而，这些新数据表明，免疫检查点封锁实际上从军营中引入了新的新兵来对抗癌症。相反，有一段时间，当新的T细胞新兵都被送出去，兵营是空的，这时免疫检查点封锁可能会变得不那么有效。

先前的研究表明，耗竭的T细胞，精英战士，来自一种叫做祖细胞的来源。抗pd -1免疫疗法利用这一来源，最终耗尽其供应。在目前的研究中，研究人员发现，抗ctla -4疗法通过补充耗尽的祖T细胞的供应来补充PD-1检查点抑制剂，增加了更多的精英战士。

评估免疫反应随时间的变化

为了获得这些发现，研究小组开发了一种名为Cyclone的新算法，通过跟踪来自单个T细胞的独特受体来跟踪免疫反应和模式。通过观察同一患者在治疗过程中不同时间点的血液样本，研究人员能够看到在每个患者9周的治疗过程中，哪些T细胞移动、保留或消失。

这种方法还允许研究人员评估反应的大小，包括在患者接受治疗的过程中，有多少免疫细胞被激活，哪种类型的免疫细胞被激活。相比之下，目前研究免疫反应的其他单细胞方法更多地提供了一个狭窄的“快照”时间。

“我们设想这种更精确的免疫监测方法可以以多种方式应用于临床试验，”Huang说。“例如，它可以帮助研究人员更好地了解新药是如何影响免疫系统的，或者了解产生必要生物效应所需的适当剂量，而不必努力找到‘最大耐受剂量’，并可能使患者暴露于不必要的毒性。”

研究小组正计划将Cyclone应用于即将到来的新的癌症免疫治疗方法的临床试验，包括新辅助研究，其中T细胞可以在血液和肿瘤样本中被追踪，以及新的免疫治疗组合，例如靶向PD-1和LAG-3的药物，一种新型的检查点抑制剂治疗。

该研究的主要作者是Kevin Wang，他是Huang教授实验室的一名医科学生。该研究得到了美国国立卫生研究院的支持。