Nature：表观遗传改变将星形胶质细胞重编程为脑干细胞

静止的脑干细胞与正常的星形胶质细胞几乎没有区别，后者支持大脑中的神经细胞。为什么几乎相同的细胞会有如此不同的功能呢?关键在于其遗传物质的甲基化，这赋予了这些特殊的星形胶质细胞干细胞的特性。来自德国癌症研究中心(DKFZ)和海德堡大学的科学家们在《自然》杂志上发表了他们的发现。在小鼠实验中，研究人员发现，实验诱导的大脑血液供应不足会通过表观遗传将星形胶质细胞重新编程为脑干细胞，而脑干细胞反过来又会产生神经祖细胞。这一发现表明，星形胶质细胞有可能用于再生医学，以取代受损的神经细胞。

许多不同类型的细胞在大脑中协同工作。在人类中，神经细胞(神经元)占细胞总数的不到一半。其余的被称为“神经胶质”。最常见的胶质细胞是星形胶质细胞。它们为神经元提供营养，形成血脑屏障的一部分，调节突触并支持免疫细胞。

然而，一小部分星形胶质细胞能够产生神经细胞和其他类型的脑细胞。因此，这些特殊的星形胶质细胞也被称为脑干细胞。脑干细胞和普通星形胶质细胞在基因表达上几乎没有区别，即基因的活性。DKFZ的干细胞研究员Ana Martin-Villalba解释说:“它们是如何发挥如此不同的功能的，以及是什么构成了干细胞的特性，这些在以前是完全不清楚的。”

甲基化是关键

为了解决这个难题，由Martin-Villalba和Simon Anders(海德堡大学)领导的研究小组从成年小鼠年轻神经元仍在发育的大脑区域“脑室-室下区”(vSVZ)中分离出普通星形胶质细胞和脑干细胞。研究人员利用mRNA测序和整个基因组的甲基化模式(“甲基组”)分析了单个细胞水平上的基因表达。他们使用了一种专门开发的工具来分析甲基化数据。

DNA甲基化指的是一种化学“标记”，细胞可以用它来关闭DNA中未使用的部分。因此，甲基化对细胞的身份至关重要。

在这项研究中，干细胞专家注意到，脑干细胞具有一种特殊的DNA甲基化模式，使它们与其他星形胶质细胞区别开来。“与正常的星形胶质细胞不同，脑干细胞中的某些基因被去甲基化，否则这些基因只会被神经前体细胞使用。这使得脑干细胞能够激活这些基因，从而产生神经细胞，”共同第一作者Santiago Cerrizuela补充说:“普通星形胶质细胞无法通过这一途径，因为所需的基因被DNA甲基化阻断了。”

血液供应不足会触发星形胶质细胞向干细胞的重新编程，并增加新神经的形成

甲基化是否也可以用于将星形胶质细胞转化为vSVZ以外的大脑其他区域的脑干细胞?Ana Martin-Villalba说:“这将是再生医学修复大脑受损区域的重要一步。”

早期的研究已经表明，血液供应不足，比如发生在脑损伤或中风中，会增加新生神经细胞的数量。甲基化谱的改变在这个过程中起作用吗?

为了研究这一点，研究人员在短时间内中断了老鼠大脑的血液供应。结果，即使在vSVZ外也可以检测到具有典型干细胞甲基化特征的星形胶质细胞，以及增加数量的神经祖细胞。

“我们的理论是，健康大脑中的正常星形胶质细胞不会形成神经细胞，因为它们的甲基化模式阻止了它们这样做，”研究负责人Martin-Villalba解释说：“专门改变甲基化谱的技术可能代表了一种产生新神经元和治疗神经疾病的新治疗方法。”

“血液供应的缺乏显然会导致大脑某些区域的星形胶质细胞重新分配DNA上的甲基标记，从而使它们的干细胞程序变得容易获得。然后重新编程的细胞开始分裂并形成新神经元的前体，如果我们更好地理解这些过程，我们可能能够在未来特异性地刺激新神经元的形成。例如，中风后，我们可以增强大脑的自愈能力，这样损伤就可以修复。”

为什么这项研究需要在老鼠身上进行研究

中风或意外事故可能导致大脑损伤，这种损伤目前通常是无法修复的，对受影响的人往往会造成严重后果。到目前为止，还没有办法替代失去的神经细胞。这项工作的目的是找到刺激成人大脑神经再生的方法。

这需要深刻理解如何以及在什么情况下可以诱导脑干细胞提供年轻神经细胞的供应。为了做到这一点，研究人员需要研究只发生在高度发达的哺乳动物大脑中的发育过程。表观遗传重编程不能用成像技术在活体动物中观察到，但需要在单个细胞水平上进行研究。这项研究不能在培养皿中的细胞上进行，因为星形胶质细胞的甲基化谱一旦被放入培养皿中就会发生变化，因此不能再追踪表观遗传重编程。