Nature子刊：发现一种影响神经元结构的关键蛋白质

一项由UT西南医学中心研究人员领导的研究表明，一种名为torsinA的蛋白质在神经元的早期发育中起着关键作用，它决定了核孔在包裹神经细胞核的膜中的位置。他们的研究结果发表在《Nature Cell Biology》杂志上，回答了关于torsinA功能的长期问题，并可能导致一种罕见的运动障碍的治疗，这种运动障碍被称为DYT1肌张力障碍，是由torsinA突变引起的。

德克萨斯大学西南分校Peter O'Donnell脑研究所和神经病学的助理教授Samuel Pappas博士说：“torsinA的功能一直难以捉摸。“这项工作表明，torsinA参与核孔复合物的空间组织，并表明神经发育过程中这一过程的失调可能导致长期的神经元缺陷。”

Pappas博士与奥唐纳脑研究所主任、神经学和神经科学教授William Dauer医学博士以及密歇根大学神经学副教授Sami Barmada医学博士共同领导了这项研究。该研究的第一作者是Sumin Kim博士，他曾是密歇根大学的研究生，在密歇根大学接受过博士的共同指导。

DYT1肌张力障碍的特征是在儿童时期出现的手臂和腿部的异常扭曲和震颤。流行病学研究估计，这种遗传性疾病在美国影响了54,000至80,000人。然而，这个数字的近三倍携带导致DYT1肌张力障碍的torsinA基因突变。为什么在此期间会出现症状，torsinA的突变是如何引起的，以及为什么这么多携带者不受影响，这些都是未知的。帕帕斯博士说，将这些谜团联系在一起的关键问题是torsinA的功能。

在早期的研究中，他和他的同事们发现，在动物模型的早期发育中，删除制造torsinA的基因，而不是在成年期删除，会导致神经元形成核孔复合物(NPC)——形成核膜孔的蛋白质集合——聚集在一起，而不是分布在核膜上。核膜上的这些小开口允许蛋白质和遗传物质在细胞核和充满细胞的液体(称为细胞质)之间移动。

为了确定RNA在鼻咽癌分布中的作用，Peter O'Donnell Jr.脑研究所主任William Dauer医学博士和他们的同事追踪了这些结构在培养皿中生长的神经元中的数量和位置，培养皿中从动物出生后不久分离出来。在分离后的最初几天内，这些细胞产生了更多的NPC，这与神经元回路的成熟有关。在培养的神经元中进行的其他实验表明，从这些细胞中删除torsinA并没有改变NPC的数量，但它确实改变了它们在核膜中的位置，导致研究人员在之前的研究中看到的聚集。

为了研究活体动物中torsinA的功能，研究人员开发了一种特殊的小鼠品系，在这种品系中，NPC中的一种蛋白质被荧光标记。他们发现这些团簇是由新形成的NPC组成的，这些NPC并没有均匀地分布在核膜上。进一步的研究表明，当torsinA基因被删除或被DYT1肌张力障碍患者携带的相同突变形式所取代时，在成熟过程中出现NPC之前，核膜中出现异常肿胀区域。这些“气泡”位于包含NPC集群的相同位置。利用一种被称为超分辨率显微镜的技术，研究人员表明，所得到的NPC似乎具有正常的构象，尽管在核膜中有异常的团块分布。

Pappas博士解释说，这些发现表明，在神经元发育早期的关键时期，torsinA控制着NPC的最终位置——这一步骤似乎是生命后期健康神经元功能的关键，并且与DYT1肌张力障碍症状典型出现的时间轴相匹配。

进一步的研究可以帮助科学家了解携带致病突变并出现症状的人和从未出现症状的人之间的区别。他说，最终，这些发现可能会导致治疗这种疾病的疗法。

“我们之前的工作表明，在肌张力障碍中发生的torsinA损伤，在发育的关键时期对中枢神经系统的形成起着至关重要的作用，”Dauer博士说。“这项新工作将核孔生物形成确定为关键时期的扭体依赖过程，因此建立克服这一缺陷的机制焦点令人兴奋。”