间隔一周注射两剂疫苗可以使艾滋病毒疫苗更有效

很难研制出有效的艾滋病毒疫苗的一个主要原因是，这种病毒突变非常迅速，使其能够逃避疫苗产生的抗体反应。

几年前，麻省理工学院的研究人员表明，在两周的时间里，注射一系列不断增加剂量的艾滋病毒疫苗，可以通过产生更多的中和抗体，帮助克服部分挑战。然而，在短时间内施用多剂量疫苗方案对于大规模疫苗接种运动并不实际。

在一项新的研究中，研究人员现在发现，他们只需要两剂，间隔一周，就可以达到类似的免疫反应。第一剂剂量要小得多，可以让免疫系统对第二剂更大的剂量做出更有力的反应。

这项研究通过将计算模型和小鼠实验结合起来进行，使用HIV包膜蛋白作为疫苗。这种疫苗的单剂量版本目前正在临床试验中，研究人员希望建立另一个研究小组，以接受两剂量的疫苗。

麻省理工学院约翰·多伊奇研究所教授、麻省理工学院医学工程与科学研究所、麻省理工学院、MGH和哈佛大学拉贡研究所的成员Arup Chakraborty说:“通过将物理科学和生命科学结合起来，我们揭示了一些基本的免疫学问题，这些问题有助于开发这种双剂量方案，以模仿多剂量方案。”

Chakraborty指出，这种方法也可以推广到其他疾病的疫苗。

Chakraborty和Darrell Irvine(前麻省理工学院生物工程和材料科学与工程教授，科赫综合癌症研究所成员，现为斯克里普斯研究所免疫学和微生物学教授)是该研究的资深作者，该研究发表在《科学免疫学》上。该论文的主要作者是Sachin Bhagchandani博士和Leerang Yang博士。

中和抗体

每年，全世界有100多万人感染艾滋病毒，其中一些人无法获得抗病毒药物。一种有效的疫苗可以预防许多感染。目前正在临床试验的一种很有前景的疫苗由一种叫做包膜三聚体的HIV蛋白和一种叫做SMNP的纳米颗粒组成。这种纳米颗粒是由欧文实验室开发的，它可以作为一种佐剂，帮助B细胞对疫苗产生更强的反应。

在临床试验中，这种疫苗和其他实验性疫苗都只注射一剂。然而，越来越多的证据表明，一系列的剂量在产生广泛中和抗体方面更有效。研究人员认为，七剂量方案效果很好，因为它模拟了人体暴露于病毒时的情况:随着更多的病毒蛋白或抗原在体内积累，免疫系统会产生强烈的反应。

在这项新研究中，麻省理工学院的研究小组调查了这种反应是如何产生的，并探索了他们是否可以使用更少的疫苗剂量达到同样的效果。

Bhagchandani说:“对于大规模疫苗接种来说，提供七剂疫苗是不可行的。我们希望确定这种不断增加的剂量成功所需的一些关键因素，并探索这些知识是否可以让我们减少剂量。”

研究人员首先比较了一剂、二剂、三剂、四剂、五剂、六剂或七剂的效果，这些剂量都是在12天的时间内服用的。他们最初发现，虽然三剂或更多剂量产生了强烈的抗体反应，但两剂则没有。然而，通过调整剂量间隔和比例，研究人员发现，在7天后，第一剂接种20%的疫苗，第二剂接种80%的疫苗，取得了与七剂计划一样好的反应。

“很明显，理解这一现象背后的机制对未来的临床翻译至关重要，”杨说。“即使人类的理想剂量比例和时间可能不同，潜在的机制原理可能保持不变。”

通过计算模型，研究人员探索了每种给药方案中发生的情况。这项工作表明，当所有的疫苗作为一剂注射时，大部分抗原在到达淋巴结之前被切成碎片。淋巴结是B细胞被激活以针对特定抗原的地方，在称为生发中心的结构内。

当只有少量完整的抗原到达这些生发中心时，B细胞不能对该抗原产生强烈的反应。

然而，也有极少数的B细胞产生针对完整抗原的抗体。因此，第一次注射少量疫苗不会“浪费”太多抗原，但会让一些B细胞和抗体产生。如果一周后再次注射更大剂量的抗体，这些抗体就会在抗原被分解并护送其进入淋巴结之前与抗原结合。这使得更多的B细胞接触到抗原，最终导致大量的B细胞能够靶向它。

“早期剂量产生少量抗体，这足以与后期剂量的疫苗结合，保护它，并将其定位到淋巴结。这就是我们如何意识到我们不需要注射七剂疫苗的原因。”“最初的小剂量会产生这种抗体，然后当你给大剂量时，它可以再次受到保护，因为抗体会与它结合并将其运送到淋巴结。”

T细胞刺激

这些抗原可能会在生发中心停留数周甚至更长时间，让更多的B细胞进入并与它们接触，从而更有可能产生各种类型的抗体。

研究人员还发现，两种剂量的计划诱导了更强的t细胞反应。第一剂会激活树突状细胞，从而促进炎症和t细胞的激活。然后，当第二剂到达时，更多的树突细胞被刺激，进一步增强t细胞的反应。

总的来说，与单剂疫苗相比，两剂方案导致t细胞反应改善5倍，抗体反应改善60倍。

“将‘剂量递增’策略减少到两次注射，使其在临床实施中更加实用。此外，许多技术正在开发中，可以模拟一次注射两剂疫苗，这可能成为大规模疫苗接种运动的理想选择，”Irvine说。

研究人员现在正在非人类灵长类动物模型中研究这种疫苗策略。他们还在研究能够在较长时间内提供第二剂疫苗的特殊材料，这可能会进一步增强免疫反应。

该研究由美国国家癌症研究所、美国国家卫生研究院、麻省理工学院拉根研究所、MGH和哈佛大学的科赫研究所支持(核心)基金资助。