《自然癌症》：利用自然杀伤T细胞推进实体瘤的癌症免疫治疗

在与癌症的斗争中，嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在治疗血癌方面取得了显著的成功。然而，它在很大程度上对实体瘤无效。

现在，UNC Lineberger综合癌症中心研究人员最新发表的一项研究表明，利用自然杀伤T (NKT)细胞的不同免疫治疗方法在实体瘤临床前模型中产生了显著的抗肿瘤活性。

北卡罗来纳大学医学院微生物学和免疫学教授Gianpietro Dotti医学博士，和Xin Zhou博士，及其同事报告说，CAR-自然杀伤T细胞(CAR-NKT)利用多模式方法，结合直接杀伤肿瘤细胞、肿瘤微环境重编程和促进全身免疫反应，在肿瘤中创造更免疫原性的环境。

他们的研究结果发表在《自然癌症》杂志上。

“CAR-T细胞是非常有效的细胞。然而，在我们的工作中最令人惊讶的发现是，这些强效细胞在肿瘤模型中被强烈抑制，这概括了肿瘤微环境的复杂性，”该论文的通讯作者Dotti说。“特别是，肿瘤相关的巨噬细胞似乎对CAR-T细胞有强有力的抑制作用。CAR-NKT似乎能够避免巨噬细胞的抑制作用，因为它们可以直接靶向巨噬细胞。”

先前的研究表明，CAR-T细胞在实体肿瘤内穿透和发挥功能的能力有限，主要是由于肿瘤内部的物理屏障和肿瘤微环境的抑制性。自然杀伤T细胞具有与生俱来的特性，使它们具有对抗实体肿瘤的独特能力。具体来说，它们表达一种T细胞受体，识别CD1d分子呈递的糖脂抗原。

Dotti、Zhou和他们的同事证明，CAR-NKT细胞有效地消除了肿瘤微环境中表达cd1的m2样巨噬细胞。这些巨噬细胞促进肿瘤生长并抑制免疫反应，使其清除成为增强抗肿瘤免疫的关键方面。通过靶向这些细胞，CAR-NKT疗法有效地将肿瘤微环境从促肿瘤重编程为抗肿瘤环境。

他们还报告说，CAR-NKT细胞促进表位扩散——免疫系统识别和攻击新目标的过程——导致t细胞反应的激活。

“我们的研究结果表明，CAR-NKT细胞不仅能有效地消除肿瘤微环境中表达cd1的m2样巨噬细胞，还能刺激内源性免疫细胞。”“这种双重功能——克服抑制性免疫细胞和促进持续的免疫活动——代表了改善基于car的实体瘤治疗和实现长期肿瘤控制的关键进步。”

研究人员还报告说，他们能够帮助CAR-NKT细胞克服治疗衰竭，这是CAR-T疗法的一个已知缺点，即长期暴露于肿瘤抗原。疲劳的迹象包括免疫检查点标记PD1和TIM3的共同表达，这抑制了免疫细胞的有效性。然而，研究人员证明，将CAR-NKT细胞与PD1阻断物(一种通常用于癌症治疗的免疫检查点抑制剂)结合，显著提高了它们的抗肿瘤活性。

研究人员还报道，将CAR-NKT细胞与疫苗接种方法相结合，例如使用装载α -半乳糖神经酰胺的树突状细胞，进一步增强了抗肿瘤反应。α -半乳糖神经酰胺是一种已知的NKT细胞的有效刺激物。

展望未来，多蒂表示，他的团队将专注于开发简化CAR-NKT细胞生产过程的方法。“CAR-NKT细胞已经安全地用于临床试验。然而，制造用于临床的CAR-NKT比制造CAR-T细胞要复杂得多。我们正在努力简化CAR-NKT的生产。”