《自然通讯》：优化抗抗生素耐药性的抑制剂

随着对一线抗生素具有耐药性的病原体菌株在世界范围内变得越来越普遍，临床医生更经常将降低这种耐药性的联合治疗作为第一种治疗选择。

因此，人们可能会认为，耐抗生素病原体可能会进化以适应这种方法。然而，之前的研究得出了相互矛盾的结论。

在9月27日发表在《自然通讯》上的一项新研究中，杜克大学的研究人员发现了这些差异背后的机制——细菌的“自私”程度。这一见解为临床医生提供了指导，指导他们如何最好地针对不同的病原体定制这些联合治疗，最大限度地减少耐药性的选择，并制定新的抗生素耐药性抑制剂。

杜克大学James L. Meriam生物医学工程特聘教授Lingchong You说:“最近的研究表明，在短短五年的时间里，美国南部耐抗生素病原体的流行率增加了两倍。但这只是冰山一角。这是一个全球性的问题。随着医生更频繁地转向联合治疗，我们需要了解如何最好地实施它们，以最大限度地减少耐药性的选择。”

世界上使用最多的一类抗生素，包括青霉素等常见药物，是β -内酰胺类抗生素。这也是细菌最有可能进化出抗药性的一类抗生素。

细菌不是通过变异来避免抗生素，而是通过产生一种降解药物的酶来对-内酰胺产生抗药性。为了对抗这种抗药性，研究人员正在研制能够攻击和抑制这种酶的药物。联合使用时，这些抑制剂可恢复β -内酰胺类抗生素的疗效。

然而，先前的研究发现，耐药感染对这些治疗的反应存在差异。在一些实验中，幸存的抗生素耐药细胞已经变得丰富，导致它们更有可能适应联合治疗。但在其他实验中，制造抗生素降解酶的能量成本已经耗尽了耐药细胞群，让其他细胞从它们的辛勤工作中受益并茁壮成长。

“这些明显矛盾的观察结果是我们研究的动力，关键信息很简单:基于它们的遗传特征，如果细菌对抗性酶真的很自私，那么它们在治疗后会茁壮成长。”但如果它们被编程为将耐药性作为一种公共产品来分享，那么对抗生素敏感的细胞将受益更多。”

降解内酰胺类抗生素的酶产生并固定在细菌的外膜内。这使得它们主要对产生酶的细菌有益。但当这些耐药细菌降解它们周围的药物时，它们也有助于保护整个人群。当耐药细菌死亡或将它们固定在细胞上的锚太弱时，这些酶也会被释放到环境中。

你说，这些都是自然发生的变量，可以使抵抗更多地成为私人利益，也可以更多地成为公共利益。更自私的细菌能更好地附着在这些酶上，而不那么自私的菌株则不然。

为了证明这种差异如何影响联合疗法，这一实验室创造了人工菌株，这些菌株的抗性酶要么非常自私，要么非常慷慨。利用机器人、高通量培养技术，实验室表明自私的菌株在联合治疗后茁壮成长，而慷慨的菌株则表现得更糟。

尤说，这些结果有两个重要的临床意义。在使用β -内酰胺耐药抑制剂时，医生应考虑到所治疗的特定菌株。穿透细菌膜的能力可以更好地杀死自私的细菌，有效地抑制它们的自私特征，并最大限度地减少它们进化出更多耐药性的机会。研究人员应该寻求创造抑制剂和其他佐剂，以帮助这些抑制剂进入细菌。

You说:“β -内酰胺类抗生素和β -内酰胺类耐药抑制剂是按照标准配方生产的，不能改变，但可以选择不同的配方，这项工作可以帮助优化这些选择。”“如果我们创建一个数据库，量化不同菌株对这些组合的反应，这可能会大大提高治疗质量。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院(R01AI125604, R01GM098642, R01EB031869)，美国-以色列两国科学基金会(2021192)和美国国家科学基金会研究生奖学金的支持。