发布日期： 2023年10月26日
来源：AAAS
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CeMM、维也纳医科大学和洛桑大学的科学家首次成功地鉴定和表征了一种名为“Feeblin”的新小分子，它可以抑制转运蛋白SLC15A4与适配蛋白TASL的相互作用。这两种蛋白质都是体内促炎信号通路的一部分。特别是，患有自身免疫性疾病(如系统性狼疮(SLE))的患者可以从抑制信号通路中获益。
在自身免疫性疾病中，炎症是慢性的，会导致严重的组织损伤。几个复杂的分子途径参与了这一过程，但针对这些途径的特定部分的治疗和药物仍然很少。奥地利科学院分子医学研究中心首席研究员兼科学主任Giulio Superti-Furga在《自然》杂志上发表的一项研究中表示，发现了一种名为TASL的新适配器蛋白，在从内切溶酶体膜转运蛋白SLC15A4和toll样受体7和9(先天免疫防御的中心参与者)到促炎转录因子IRF5(干扰素调节因子5)的信号转导中起着至关重要的作用(Heinz等人，Nature 2020)。根据这些发现，研究小组假设SLC15A4和TASL的调节可能是免疫信号的一个重要方面，可以作为治疗靶向来改善SLE。Giulio Superti-Furga和他的团队现在朝着实现这一目标迈出了重要的一步，并开始了一项药物发现计划，该计划建立在该团队在溶质载体和药物发现方面的专业知识基础上。
在他们的研究中，科学家们开发了一种新的测试方法，可以用来专门监测TASL的存在。如果TASL没有绑定到SLC15A4上，它是非常不稳定的。该研究的作者、Superti-Furga实验室的博士后Andras Boeszoermenyi与CeMM分子发现平台合作，发现了一个调节TASL蛋白稳定性的小分子，并发现这依赖于SLC15A4的存在。新发现的化合物叫做Feeblin，它完全实现了该团队的假设;该化合物关闭了IRF5介导的促炎信号。这种化合物的命名是为了纪念诺贝尔奖获得者Bruce Beutler对SLC15A4信号突变的研究，由此产生的突变小鼠品系被命名为“微弱”。“结果证实了我们发现SLC15A4-TASL复合物并想象如何靶向它以来所获得的知识。“这支持了我们使用Feeblin为自身免疫性疾病患者开辟新的治疗选择的信念，”Manuele Rebsamen说，他曾是CeMM Superti-Furga小组的科学家，现在是洛桑大学的助理教授。他的团队帮助阐明了这种化合物的作用。
在一项平行研究中，清华大学Maojun Yang团队阐明了SLC15A4的低温电镜结构，并揭示了SLC15A4在结合TASL时发生了主要的构象变化。在与Superti-Furga团队的合作中，Yang实验室证实了Feeblin与SLC15A4的相互作用，并阐明了其变弹性机制。
项目负责人Giulio Superti-Furga解释说:“这是一个精彩的故事。我们确定了这种新的先天免疫适配器，TASL，它与SLC15A4结合，对IRF5信号通路至关重要，在短短三年内，我们就能够确定一种候选药物，其作用机制以前完全未知，是蛋白质相互作用的变弹性调节剂。”该化合物在生理条件下的验证是由维也纳医科大学风湿病学系的组长Leonhard Heinz团队进行的，他也是Superti-Furga团队的前成员。“狼疮有一个重要的未满足的医疗需求，很高兴看到我们帮助CeMM发现的机制现在以一种化合物的形式在SLE患者的细胞中显示出希望。我们希望这将在未来几年转化为新的治疗选择，”Leonhard Heinz说。
为了促进SLC15A4的治疗靶向性，使患者受益，CeMM已将专有权授权给Solgate GmbH，一家由CeMM联合创立的SLC药物发现公司。作为SLC15A4-TASL治疗项目的一部分，研究人员正在进一步推进这些发现。
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