新基因发现为治疗中枢神经系统损伤铺平了道路

由香港科技大学（科大）的研究团队牵头的一项神经科学合作研究，揭示了治疗中枢神经系统损伤的新可能性，发表在《PNAS》上。通过发现一种调节多种类型中枢神经系统轴突再生的新基因，研究人员在修复受损神经网络方面取得了重大进展。

成年哺乳动物中枢神经系统无法自我修复是治疗脊髓损伤等损伤的主要挑战，通常会导致永久性残疾，如瘫痪。科大生命科学部刘凯教授团队的初步研究显示，脂质1通过影响神经元的脂质代谢，对调节轴突再生至关重要，该研究结果于2019年发表在《Neuron》杂志上。然而，轴突再生的复杂机制以及如何利用轴突再生治疗脊髓损伤还需要进一步研究。Lipin1是一种酶，当在视网膜神经节细胞中受到抑制时，通过将脂质合成从储存脂质转变为磷脂来促进神经修复，同时也产生磷脂酸（PA）和溶血磷脂酸（LPA）等信号脂质。这些脂质激活关键的细胞通路，包括对细胞生长和存活至关重要的mTOR通路。

在这项新研究中，Kai LIU教授领导的研究小组设计了一种新的靶向lipin1 mRNA的shRNA，并将其封装在AAV载体中传递给神经元，可使lipin1水平降低63%。他们发现，神经元中lipin1水平的降低会增加PA和LPA的数量，从而导致mTOR和另一种称为STAT3的信号分子的激活增加。这些变化显著促进了神经再生。这一发现表明，涉及lipin1-PA/LPA-mTOR的反馈回路在防止损伤后神经再生中起关键作用。

脊髓损伤是一种毁灭性的疾病，治疗选择有限。尽管近几十年来，研究人员已经确定Pten是促进轴突再生的有效靶点，但其作为肿瘤抑制因子的作用使临床应用复杂化，促使人们不断寻找新的治疗策略。皮质脊髓束（CST）是一束神经纤维，连接大脑和脊髓，控制精细运动技能。使用严格的完全性脊髓损伤模型，研究人员证明，lipin1敲低（KD）促进了CST轴突的强大再生。令人惊讶的是，lipin1 KD的再生效果与Pten缺失相当，如果不是更好的话。为了确定lipin1 KD是否也能促进其他脊髓束的再生，研究人员检查了上行感觉轴突的再生，发现lipin1 KD也显著增强了这些感觉轴突的再生。

此外，最近的研究表明，抑制lipin1不仅会改变神经元内的脂质代谢，还会通过PA和LPA激活mTOR和STAT3信号通路，最终决定中枢神经系统轴突的再生能力。本研究确定了lipin1是一个在多种情况下控制轴突再生的保守靶点，为修复脊髓损伤提供了一个有希望的新途径。

Lipin1 depletion coordinates neuronal signaling pathways to promote motor and sensory axon regeneration after spinal cord injury