《自然》：突变的RAS开关在癌症中没有断裂，而只是有缺陷

每年，超过300万人被诊断患有由三种ras家族基因突变驱动的癌症：KRAS、NRAS和HRAS。ras家族突变与许多类型的癌症有关。

KRAS突变存在于胰腺癌、结直肠癌、肺癌和某些类型的卵巢癌中。NRAS突变常见于黑色素瘤、急性髓性白血病和甲状腺癌。HRAS突变常见于膀胱癌、头颈癌和某些类型的皮肤癌。

现在，MSK的一个研究小组已经确定了一种治疗方法，在临床前模型中显示出了希望。在一项新的研究中，来自皮罗·利托医学博士实验室的科学家们证明，某些抑制剂可以使由促进癌症生长的突变引起的失控信号短路。他们的研究结果发表在2024年10月30日的《自然》杂志上，这是世界领先的科学期刊之一。

RAS是一种分解核苷酸GTP的细胞酶。在这样做的过程中，它就像一个分子开关，打开和关闭细胞的生长能力。突变——或者说是DNA密码中的错误——破坏了RAS分解GTP的能力，导致它被困在一个“打开”的位置。RAS开关历来被认为在癌症中被破坏，从而导致细胞不受控制地生长。

长期以来，科学家们一直在努力寻找抑制突变RAS的药物。针对某种形式的RAS的药物最近被批准用于治疗肺癌或结直肠癌患者。这些药物通过阻止RAS与其他蛋白质的相互作用而起作用——无论是调节RAS的蛋白质，还是介导其致癌作用的蛋白质。自从几十年前发现RAS突变以来，科学家们一直在寻找专门修复突变引起的核苷酸分解缺陷的方法。然而，事实证明这是非常难以实现的。

在过去的几年里，我们的工作表明，突变的RAS开关在癌症中没有断裂，而只是有缺陷。我们还发现一些细胞蛋白可以关闭RAS开关。这些研究引导我们寻找可能修复有缺陷的RAS开关的药理学方法。

在实验室成员Antonio Cuevas-Navarro博士和Yasin Pourfarjam博士的领导下，我们现在已经确定了一种这样的方法，可以通过刺激这些突变蛋白质分解核苷酸的能力来恢复它们的正常功能。