Nature：为癌症发展建立一条精确的时间轴

对于癌症研究来说，鉴定细胞起源是一项重要的工作。许多癌症尽管可以治疗甚至治愈，但其起源却不一定清楚。了解细胞从正常状态转变为癌症状态的精确时间，也许能够为诊断或治疗方法的开发提供线索。

近日，范德比尔特大学医学中心领导的研究团队利用多组学分析、单细胞基因组学和单细胞CRISPR编辑技术，对400多个散发性人类息肉样本和小鼠肠道肿瘤模型中的肿瘤发展和克隆动态进行了回溯。

他们的研究表明，结直肠癌可能来源于肠上皮中的多个正常细胞，而不仅仅是单个细胞。这项研究成果于10月30日发表在《Nature》杂志上。

共同通讯作者、范德比尔特大学医学中心的细胞和发育生物学教授Ken Lau表示：“我们希望通过添加时间轴，从根本上了解组织发育和疾病。”

肿瘤发生和胚胎发育存在许多共同的细胞和分子事件，但这些事件仍有待了解。深入分析肿瘤发生的机制，需要了解它们的细胞起源和时间顺序。

以往的研究利用肿瘤中不可逆的基因改变，比如突变和拷贝数变化，通过批量细胞测序或空间分辨测序来追踪细胞发生变化的时间。尽管这些分析也适用于人类肿瘤研究，但它们只能提供先后顺序的推断，无法精确追踪细胞状态或通路中的相关变化。

目前，预测结直肠癌发展的唯一指标是结肠内息肉的大小。息肉是一种可能发展成肿瘤的细胞团队，只有很小比例的癌前病变会发展成癌症。于是，研究人员开发出一种精准的分子时钟，以单细胞分辨率记录细胞事件的发生时间。

范德比尔特大学的Mirazul Islam等人利用单细胞CRISPR平台创建了一种“基因条形码”方法，以此来记录细胞事件发生的时间和克隆性。他们在小鼠模型和患者细胞上检验了这种方法。

利用范德比尔特大学医学中心的患者资源以及人类肿瘤图谱网络，他们收集到目前最大的人类散发性息肉的多组学图谱数据集，并发现结直肠癌源于多个健康细胞中发生的独立突变事件。

研究人员认为，癌症从早期癌前病变阶段的遗传上不同细胞（多克隆组成）转变为晚期阶段的遗传上相同细胞（单克隆组成）。了解这一过程将有助于人们更好地预测从癌前病变到癌症的发展。

他们在文中写道：“我们的多模态框架将人类的自然遗传变化与小鼠的诱导遗传变化结合起来，揭示了细胞起源和时间转换的复杂性，以及它们在早期肿瘤发生中的相关性。”