首个基于聚合物的亨廷顿病治疗方法，拯救神经元

西北大学和凯斯西储大学的科学家们已经开发出第一种基于聚合物的遗传性疾病亨廷顿病的治疗方法。亨廷顿病是一种无法治愈的神经退行性疾病，会导致大脑中的神经细胞分解。

新的治疗方法利用了肽刷聚合物，它可以作为一个屏障来防止蛋白质相互结合。在对小鼠的研究中，这种疗法成功地挽救了神经元，逆转了症状。接受治疗的小鼠也没有出现明显的副作用，表明该疗法无毒且耐受性良好。

虽然还需要进一步的测试，但研究人员可以设想，在他们的未来，这种治疗方法可以作为每周一次的注射，以延缓疾病发作或减轻基因突变患者的症状。西北大学的Nathan Gianneschi博士领导了聚合物治疗的发展，他和同事们在《Science Advances》上发表了一篇题为《模拟蛋白质聚合物阻断线粒体损伤，拯救亨廷顿神经元，减缓体内神经病理学的发生》的论文。在他们的论文中，研究小组指出：“令人兴奋的是，这些研究支持‘聚合物作为疗法’的想法，而不是聚合物作为药物分子的载体，在典型意义上作为有效载荷输送系统。”

Gianneschi是西北大学温伯格艺术与科学学院的Jacob和Rosaline Cohn化学教授，西北大学麦考密克工程学院的材料科学、工程和生物医学工程教授，以及范伯格医学院的药理学教授。他也是国际纳米技术研究所的成员。Gianneschi与Xin Qi博士共同领导了这项研究，Xin Qi博士是凯斯西储大学的Jeanette M.和Joseph S. Silber脑科学教授，也是线粒体研究和治疗中心的联合主任。

作者解释说，亨廷顿氏病（HD）是一种常染色体显性、致命的神经退行性疾病，在西方人口中每10万人中有4到13人受到影响。患有亨廷顿氏病的人有一种基因突变，这种突变会导致蛋白质在大脑中错误折叠并聚集在一起。这些团块干扰细胞功能，最终导致细胞死亡。研究人员继续说道：“HD的特点是运动功能障碍、不自主运动、肌张力障碍、认知能力下降、智力障碍和情绪障碍。”症状通常为成人发病，开始于30至50岁....随着病情的发展，患者会失去说话、行走、吞咽和集中注意力的能力。大多数患者在症状首次出现后10至20年内死亡。

“亨廷顿舞蹈症是一种可怕的、潜伏的疾病，”Gianneschi说。“如果你有这种基因突变，你就会患上亨廷顿舞蹈病。这是不可避免的。没有出路了。目前还没有真正的治疗方法可以阻止或逆转这种疾病，也没有治愈方法。这些病人真的需要帮助。所以，我们开始思考解决这种疾病的新方法。错误折叠的蛋白质相互作用并聚集。我们已经开发出一种聚合物，可以对抗这些相互作用。”

这项新研究建立在Xin Qi实验室以前的工作上。2016年，Qi和她的团队发现了一种蛋白质（含缬氨酸蛋白或VCP），它与突变的亨廷顿蛋白（mtHtt）异常结合，这是一种细胞内蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）导致的蛋白质聚集。这些聚集体聚集在细胞的线粒体中，线粒体是一种产生细胞生化反应所需能量的细胞器。没有功能正常的线粒体，细胞就会功能失调，然后自我毁灭。“线粒体上的mtHtt错误地与含缬氨酸蛋白（VCP）结合，诱导线粒体VCP异常积累，导致过度的线粒体自噬和随后的神经元细胞死亡，”研究小组在他们新发表的研究中继续说道。

作为2016年研究的一部分，Qi还发现了一种天然存在的肽，它可以破坏VCP和突变亨廷顿蛋白之间的相互作用。在暴露于肽的细胞中，VCP和突变的亨廷顿蛋白都与肽结合，而不是彼此结合。

Gianneschi说：“Qi的团队发现了一种来自突变蛋白本身的肽，它基本上控制着蛋白质和蛋白质的界面。这种肽抑制了线粒体的死亡，所以它显示出了希望。”

但是这种肽本身面临着一些限制。因为肽很容易被酶分解，所以它们在体内的寿命很短，通常很难有效地进入细胞。

研究小组写道：“大多数肽类药物的主要缺点是先天细胞膜渗透性差，因此许多肽类药物无法达到其假定的细胞内靶点。多肽还具有固有的低分子量，这导致肾脏快速清除，这种快速的肾脏清除率与体内蛋白水解酶快速降解的稳定性降低和高易感性相结合，导致肽基药物的整体性能较差。”

对于抑制亨廷顿氏病的肽，它需要通过足够多的血脑屏障，以防止大规模的蛋白质聚集。“相对于蛋白质界面，肽的足迹非常小，”Gianneschi解释说。“蛋白质像魔术贴一样粘在一起。在这个类比中，一种蛋白质有钩子，另一种有环。肽，就其本身而言，就像试图解开魔术贴一样，每次撕开一个钩子和环。当你到达贴片的底部时，顶部已经重新组合在一起并重新密封。我们需要足够大的东西来颠覆整个界面。”

为了克服这些障碍，Gianneschi和他的团队开发了一种生物相容性聚合物，可以显示活性肽的多个拷贝。这种新结构被称为类蛋白聚合物（PLP），它有一个聚合物骨架，多肽像分支一样附着在上面。这种结构不仅保护肽免受破坏性酶的破坏，还帮助它们穿过血脑屏障进入细胞。“与经典的、生物的和线性的多肽结构相反，我们开发了一类新的‘多肽’，其中多肽形成源于聚合物骨架的侧链，”研究小组进一步表示。

在实验室实验中，Gianneschi和他的团队将这种类似蛋白质的聚合物注射到亨廷顿氏病的小鼠模型中。这种聚合物在体内停留的时间是传统多肽的2000倍。在生化和神经病理学检查中，研究人员发现这种治疗可以防止线粒体分裂，从而保持脑细胞的健康。据Gianneschi说，患有亨廷顿氏病的小鼠也活得更长，行为也更像正常小鼠。作者指出，他们的实验结果表明，这种治疗“减少了HD动物模型的神经病理学和行为表型”。

Gianneschi说：“在一项研究中，小鼠在一个开阔的场地测试中接受检查。在患有亨廷顿舞蹈症的动物中，随着疾病的发展，它们会停留在盒子的边缘。而正常的动物则会来回穿梭去探索空间。患有亨廷顿舞蹈症的动物也开始做同样的事情。当你看到动物表现得比平时更正常时，你会觉得很有说服力。”

接下来，Gianneschi将继续优化这种聚合物，并计划探索其在其他神经退行性疾病中的应用。“我儿时的朋友在18岁时通过基因测试被诊断出患有亨廷顿舞蹈症，”Gianneschi说。“他现在住在一家辅助生活机构，因为他需要24小时的全天候护理。无论是个人还是科学，我都保持着高度的动力，继续沿着这条路走下去。”

在他们的论文中，作者总结道：“如果可以推广，PLP就可以作为一种将先导肽引入细胞的平台技术，有望成为处理困难且目前无法治疗的蛋白质靶标的工具，特别是那些表现出无特征但疾病驱动界面的棘手的PPI集合。”

Proteomimetic polymer blocks mitochondrial damage, rescues Huntington’s neurons, and slows onset of neuropathology in vivo.