发布日期： 2024年11月06日
来源：AAAS
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纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）胃肠肿瘤学家Karuna Ganesh医学博士说，转移仍然是减少全球癌症死亡的主要挑战。这是指原发肿瘤——例如结肠直肠癌——扩散到身体的新部位，如大脑、肝脏或骨骼。
新肿瘤仍然是结直肠癌（不是脑癌、肝癌或骨癌），但新肿瘤中的细胞也与癌症开始时的肿瘤中的细胞完全不同。两者之间的区别是至关重要的。
“有时候我们说人们不是死于癌症，而是死于癌症转移，”Ganesh博士说。“我们知道如何治愈原发性肿瘤——通过手术，有时通过化疗和放疗。转移性疾病通常也会对一线治疗产生反应，但你永远不可能完全消灭所有的癌细胞。在治疗中存活下来的癌细胞变得越来越具有攻击性，最终你无法阻止它们。”
她补充说，有效的治疗转移需要对原发肿瘤细胞转移时发生的变化和驱动这些变化的机制有更深入的了解。
现在，由Ganesh博士和MSK计算生物学家Dana Pe 'er博士主持的一项新的MSK研究发表在10月30日的《自然》杂志上，该研究为转移提供了独特的见解，研究人员说，这表明了新的治疗机会。
科学家们的发现提供了转移性癌细胞“时间旅行”回到早期的能力的新细节，在胚胎发育中看到的灵活状态-科学家称之为“细胞可塑性”。
可塑性是指癌细胞能够摆脱肠道细胞的身份，回到原始状态，从而产生完全不同的细胞类型：皮肤样细胞（鳞状细胞）、骨样细胞（成骨细胞）和释放激素并与神经系统交流的细胞（神经内分泌）。
通过比较晚期结直肠癌患者的样本，研究小组确定了转移细胞自我重编程以进入这些早期细胞状态的清晰模式。
“与其关注导致原发肿瘤的基因突变，我们在这里关注的是癌细胞在转移过程中改变其身份的能力——对于一个最初作为肠细胞的细胞来说，通过进入通常只有在人类发育的早期阶段才能获得的程序，变成一种完全不同类型的细胞，”Pe ' er博士说，他也是霍华德休斯医学研究所的研究员。
研究人员说，这项工作需要创新思维、复杂的实验和计算专业知识，以及肿瘤学家、外科医生和各种专业的实验室研究人员之间的广泛合作——MSK的专业知识的广度和深度、合作文化以及MSK研究人员所看到的病例的数量和性质使之成为可能。
该研究由共同第一作者Andrew Moorman， MS, Pe 'er实验室的计算生物学家，以及来自Ganesh实验室的三机构医学博士/博士生Elizabeth Benitez和博士后Francesco Cambuli博士领导。
研究人员从31名患者中分别收集了三组样本——原发肿瘤、附近健康组织和转移组织（通常来自肝脏）。
研究人员随后使用单细胞RNA测序、先进的免疫荧光显微镜和从样本中产生的类器官（实验室培养的微型模型器官）来研究癌细胞在转移过程中的进化。
这项研究包括了尚未接受过任何癌症治疗的患者，以及在手术前接受过化疗的患者。一些患者在晚些时候收集了额外的样本。
分析来自一组患者的匹配组织是一种了解癌症最大挑战之一的创新方式。研究人员说，标准的实验室模型，如细胞系或小鼠，不能很容易地回答为什么转移获得了最终杀死的侵袭能力的关键问题，而原发性肿瘤本身通常不会这样做。
Pe 'er博士说，小鼠癌症模型通常不会转移，而当它们转移时，与人类癌症的演变相比，这一过程要快得多——这意味着它们对于理解人类癌症在人类时间尺度上的可塑性发展并不是特别准确。
Ganesh博士说：“我们认为研究我们需要更好治疗的疾病是非常重要的，这是人类晚期癌症。”“所以我们必须有点创意，因为当患者出现转移性疾病时，我们通常不会进行手术切除。”
此外，外科是一个非常专业的领域。外科医生有时会切除部分肝脏来切除转移瘤，但通常会有不同的外科医生对结肠进行手术来切除原发肿瘤。
加内什博士补充说：“所以我们真的必须召集一个广泛的合作小组，在一次手术中收集和研究这些不同的样本。”“我们能够在同一时间点观察同一患者的正常组织、原发肿瘤和转移，这是以前从未有过的规模。”
健康细胞向结直肠癌原发肿瘤的转变已经得到了很好的研究。在这种转化过程中，肿瘤细胞采用肠道干细胞的特性，更新和修复肠道组织。这是他们第一次回到更原始的状态。
这项新研究首次表明，与公认的观点相反，转移性结直肠癌细胞与原发肿瘤中发现的肠道干细胞不同。相反，随着时间的推移，转移细胞分裂和进化得越多，它们就越失去肠道细胞的原始身份。
一个复杂的计算分析揭示了一个清晰的模式：
“尽管我们从一个病人的癌症到另一个病人的癌症都有正常的变化，但每个病人的肿瘤细胞都聚集在一个类似胎儿的状态，”佩尔博士说。
这种状态与原始内胚层非常相似，原始内胚层是在胚胎发育的前三个月最终形成肠道的细胞。
从那时起，转移细胞甚至可以穿越得更远——回到它们被锁定为肠细胞之前的某个时间点，而不是变成皮肤、骨骼或神经细胞。
“我们发现的特征与发育第6周的情况非常相似，”佩尔博士说。“准确地说，第六周，第六六天。”
癌细胞所做的所有这些时间旅行是一种生存机制，一种帮助它们在压力下生存的适应——尤其是在癌症治疗的攻击下，Ganesh博士说。
在病人身上，转移细胞都回到了同一时间点，在那里它们可以激活与各种细胞类型相关的基因程序，这使它们获得转移到不同组织的能力，并使它们对癌症药物更具抵抗力。
“从临床的角度来看，我们认为这是非常重要的，”Ganesh博士说。“如果这些细胞需要进入一个特定的状态，以便在治疗后再生肿瘤，这是一个瓶颈——一个弱点。”
Ganesh博士说，这一发现为针对癌细胞进入这种原始状态的能力以及针对这种状态本身提供了机会。MSK正在对这两种方法进行研究。
这也是从匹配的患者样本中创建的类器官提供其他方法无法实现的见解的地方。
“我们现在知道转移性和原发性癌细胞是不同的，但类器官确实让我们问，‘它们为什么不同？’”加内什博士说。“它们对肝脏和结肠的反应不同吗？”
原来起源于结肠的原发肿瘤细胞只能在结肠中存活；它们不能适应肝脏的环境。另一方面，转移细胞可以在结肠和肝脏中存活。
“所以这告诉我们它们有更大的可塑性，”Ganesh博士补充道。“这项研究确实是第一次证明，转移细胞中存在一种可塑性，可以适应不同的微环境线索。”
最终，研究小组乐观地认为，他们的发现可以为进一步了解转移提供路线图，并最终针对晚期癌症的细胞可塑性。
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