Cell：研究证明应该靶向肿瘤附近微环境，而不仅仅是癌细胞

西奈山伊坎医学院的研究人员发现了一种卵巢癌肿瘤操纵其环境来抵抗免疫治疗的方法，并确定了一种可以克服这种耐药性的药物靶点。

这项研究发表在10月30日的《细胞》在线期刊[DOI: 10.1016/j.c Cell .2024.10.006]上，使用了尖端的空间基因组技术和临床前动物模型，并使用卵巢癌患者的肿瘤标本进一步验证了这一发现。

研究人员发现，卵巢癌细胞会产生一种名为白介素-4 （IL-4）的分子，这种分子通常与哮喘和皮肤状况湿疹（也称为特应性皮炎）有关。研究继续发现，癌细胞利用IL-4创造了一个保护环境，将杀伤免疫细胞拒之门外，使肿瘤对免疫治疗产生抗药性。一种阻断IL-4活性的药物dupilumab已获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，并已用于治疗哮喘和湿疹。这项新的研究表明，dupilumab或类似的药物可以重新用于增强卵巢癌的免疫治疗。

卵巢癌是最致命的癌症之一；50%的病人在确诊后的五年内死亡。虽然免疫治疗药物，如pembrolizumab，靶向PD-1分子，已经证明在治疗黑色素瘤和肺癌方面有效，但它们并没有显着提高卵巢癌的生存率。部分原因是卵巢肿瘤的突变较少，这使得免疫系统更难识别它们。此外，研究表明，这些肿瘤可能通过制造屏障来阻止免疫细胞浸润其边界，从而抵抗免疫治疗。研究人员说，关键的问题是：肿瘤是如何建立这些保护环境的？

为了解决这个问题，由免疫学和免疫疗法助理教授Alessia Baccarini博士和伊坎西奈山伊坎基因组学研究所所长Brian D. Brown博士领导的研究小组使用了一种名为Perturb-map的新型基因组学技术。Perturb-map通过结合最先进的空间成像技术，增强了传统的基因编辑CRISPR筛选——数百个基因同时被“干扰”。这使得每个基因在控制肿瘤环境中的作用得以阐明。他们的实验表明，从卵巢癌细胞中去除IL-4基因会使肿瘤对抗pd -1治疗敏感。

“令人惊讶的是，即使在含有产生il -4的癌细胞的肿瘤中混合，缺乏il -4的癌细胞也被免疫系统消除，这种现象称为肿瘤内异质性，这也有助于癌症的耐药性，”Brown博士说，他是西奈山基因工程教授和该研究的高级作者。

研究人员随后在患有侵袭性转移性卵巢癌的小鼠身上测试了抗pd -1和IL-4受体阻断药物的组合，发现这种组合治疗显着延长了它们的生存期。

另外的临床前研究表明，卵巢癌使用IL-4将巨噬细胞（一种免疫细胞）编程为癌细胞的保护器。il -4编程巨噬细胞阻止T细胞杀死癌细胞。然而，当IL-4被阻断时，癌细胞周围的局部环境发生了变化，这使得恶性细胞容易被免疫系统消灭。

为了进一步验证他们的发现，研究小组检查了人类卵巢肿瘤切除标本，发现患者的癌细胞也产生了IL-4。此外，对来自患者肿瘤的单细胞RNA测序数据的分析显示，巨噬细胞显示出强烈的IL-4信号，这表明IL-4在人类卵巢癌中起着类似的作用，可能是患者没有从免疫治疗中获益的原因之一。

“卵巢癌几乎被认为对现有的免疫疗法没有反应，所以对我们来说，通过阻断这种分子，IL-4，改变肿瘤的微环境，我们可以使这些难以治疗的肿瘤更容易治疗，这让我们感到非常震惊。”“这进一步证明，针对肿瘤附近，而不仅仅是癌细胞，可能是有益的。”

虽然这些发现令人鼓舞，但研究人员强调，临床试验对于确定靶向IL-4是否能提高患者的预后至关重要。鉴于dupilumab已经被fda批准用于哮喘和湿疹，有可能与免疫疗法一起进行快速临床试验，以提高卵巢癌患者的生存率。Thomas Marron博士，西奈山医院早期试验部门主任，Brown和Baccarini公司已经进行了一项临床研究，以测试dupilumab是否可以改善肺癌患者的抗pd -1免疫治疗，并且一些患者已经显示出有益的反应。

“卵巢癌是一种很难早期发现的疾病，一旦诊断出来，通常就太晚了。我很兴奋，这些发现可能会改变病人的生活。Baccarini博士说：“IL-4途径已经成为湿疹等疾病的靶点，我希望如果我们将其用于卵巢癌，我们可以帮助妇女面对这种可怕的疾病。”