16个基因：缺氧是如何帮助癌症扩散的

约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的科学家们已经确定了16个基因，乳腺癌细胞在逃离肿瘤的低氧区后，利用这些基因在血液中存活。每一种都是阻止癌症复发的潜在治疗靶点，其中MUC1已经在临床试验中。

这项研究于9月28日在线发表在《自然通讯》杂志上。

在肿瘤的深处，充满了快速分裂的细胞，癌细胞面临着缺氧的状况。约翰霍普金斯大学肿瘤学助理教授、该研究的主要作者Daniele Gilkes博士解释说，在这些恶劣的环境中生存下来的癌细胞最终会寻找它们错过的东西，慢慢地进入富氧的血液，并经常在身体的其他地方转移。

研究小组确定了16个基因，这些基因负责保护细胞免受活性氧的侵害，“活性氧是细胞进入血液时产生的一种压力，”吉尔克斯说。她说：“尽管缺氧细胞位于我们所说的肿瘤的会周坏死区域——这意味着它们就在死细胞旁边——我们认为它们能够迁移到更高（氧气）水平的地方，在那里它们可以真正找到血液。”“能够在超低氧浓度下存活的细胞在血液中存活得更好。这就是为什么，即使在肿瘤被切除后，我们有时会发现癌细胞已经在身体的其他地方扎根。肿瘤中较低的氧含量与较差的预后相关。”

科学家们试图了解是什么帮助这些缺氧后的细胞在杀死其他癌细胞的环境中存活，以及哪些基因被激活以促进生存。

在实验室研究中，Gilkes的团队将缺氧细胞标记为绿色，然后应用一种称为空间转录组学的技术来确定哪些基因在会阴坏死区域开启，哪些基因在细胞迁移到更富氧的肿瘤区域时保持不变。他们将小鼠原发肿瘤中的细胞与进入血液或肺部的细胞进行了比较。缺氧诱导的基因子集在癌细胞逃离初始肿瘤后很长时间内继续表达。

“研究结果表明，暴露在缺氧条件下可能存在某种记忆。”

这项新的研究表明，实验室模型中的情况与人体中的情况存在差异，解决了一个困扰科学家的谜题。当培养皿中的细胞处于缺氧状态并在短时间内恢复到高氧水平时，它们往往会停止表达（缺氧诱导的）基因并恢复正常。然而，在肿瘤中，缺氧可能是一种慢性疾病，而不是急性疾病。当Gilkes的团队将细胞暴露在低氧环境中较长时间——通常5天就足够了——他们模仿了小鼠模型中发生的情况。

结果对复发率高的三阴性乳腺癌（TNBC）具有特别的预测性。研究人员发现，三年内复发的三阴癌活检患者的MUC1蛋白水平较高。

作为他们研究模型的一部分，Gilkes和他的团队使用一种叫做GO-203的化合物来阻断MUC1，看看它是否会减少乳腺癌细胞向肺部的扩散。他们的目的是专门消除侵袭性的、缺氧后的转移细胞。

Gilkes说：“如果我们降低这些缺氧细胞中MUC1的水平，它们就不再能够在血液中存活或存在活性氧，并且它们在小鼠中形成更少的转移灶。”然而，还有其他因素在起作用，她说，还需要进一步的研究来确定这一发现是否适用于所有癌症类型。

Gilkes说，一项针对MUC1的I/II期临床试验正在进行中，该试验针对的是各种实体肿瘤类型的晚期癌症患者，包括乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌。