两篇Nature文章推翻了遗传学的基本规律：破解了癌症中ecDNA的密码

斯坦福大学医学研究人员及其国际合作者的三篇研究论文改变了科学家对小DNA环的理解——直到最近还被认为是无关紧要的，其实是许多类型人类癌症的主要驱动因素。

这两篇论文将于11月6日同时发表在《自然》杂志上，详细介绍了在近15,000种人类癌症中，被称为ecDNA（染色体外DNA）的元件对患病率和预后的影响；强调一种新的遗传模式，它推翻了遗传学的基本规律；并描述一种靶向ecDNA的恶性肿瘤的抗癌疗法，这一疗法已经进入临床试验中。

这一研究团队被称为eDyNAmiC，是由病理学教授Paul Mischel博士领导的一组国际专家。2022年，Mischel和eDyNAmiC团队从癌症大挑战计划获得了2500万美元的资助，以了解更多关于这些圆圈的信息。“癌症大挑战”是由英国癌症研究所和美国国家癌症研究所共同发起的一项研究计划，旨在支持一个由跨学科、世界级的研究团队组成的全球社区，以应对癌症最严峻的挑战。

Mischel说：“对驱动癌症的这种常见的、具有侵略性的机制，我们现在有了全新理解。每一篇论文都值得注意，它们合在一起代表了我们如何看待癌症的发生和进化的一个主要转折点。”

Mischel是这三篇论文的共同资深作者；霍华德休斯医学研究所研究员Howard Chang教授，是三篇论文中两篇的共同资深作者和第三篇论文的合著者。

这些特征性的圆圈：ecDNA，实际上很小，通常在它们的环状DNA上包含一些基因。这些基因是与癌症相关的基因，称为癌基因。当癌细胞含有多个致癌基因编码的ecDNA时，它们可以加速细胞的生长，并允许细胞逃避调节细胞分裂的内部检查点。ecDNA有时也会编码蛋白质基因，这些蛋白质可以抑制免疫系统对癌症发展的反应，从而进一步促进肿瘤的生长。

比以前认为的更普遍

直到最近，人们还认为只有2%的肿瘤含有大量的ecDNA。但在2017年，Mischel实验室的研究表明，这些小圆圈很普遍，可能在人类癌症中起着关键作用。在2023年，Mischel和Chang进一步证明了它们的存在会在癌前细胞中引发癌变。

在这三篇论文的第一篇中，研究人员以Mischel 2017年的发现为基础，分析了近1.5万名癌症患者和39种肿瘤类型中ecDNA的患病率。他们发现，17.1%的肿瘤含有ecDNA，在靶向治疗或化疗等细胞毒性治疗后，ecDNA更为普遍，而且ecDNA的存在与转移和较差的总生存率有关。

研究人员还表明，这些细胞环不仅可以包含致癌基因和调节免疫反应的基因，还可以只包含被称为增强子的DNA序列，这种DNA序列通过将两个或更多的ecdna连接在一起来驱动其他细胞环上基因的表达。

“这是一种异端的想法，”Chang说。“带有增强元件的ecdna本身不会给细胞带来任何好处；它们必须与其他ecdna合作来刺激癌细胞的生长。如果从传统的角度来看，只编码增强子的ecdna的存在似乎不是一个问题。但不同类型的圆圈之间的团队合作和物理联系实际上对癌症的发展非常重要。”

“这项研究是数据收集和分析的杰作。我们了解了哪些癌症患者会受到影响，以及在ecDNA中发现了哪些基因或DNA序列。我们确定了遗传背景和突变特征，为我们提供了癌症起源和发展的线索。”

Mischel和Chang是第二篇论文的共同资深作者，该论文研究了当癌细胞分裂时，ecDNA环是如何分离成子细胞的。通常，ecDNA在细胞分裂过程中是随机分离的。结果，一些新细胞可能有许多ecdna，而它们的姐妹细胞却没有。这种基因掷骰子的方式增加了几率，至少肿瘤中的一些细胞群拥有正确的ecdna组合，以逃避环境或药物的挑战，并有助于耐药性的发展。

Chang和Mischel以及他们的同事证明了这个概念在某种程度上仍然是正确的。但他们发现，与染色体不同，ecDNA转录——将DNA序列复制成RNA指令，然后用于制造蛋白质的过程——在细胞分裂过程中持续不减。因此，在细胞分裂过程中，串联工作的ecDNA保持相互联系，并作为多环单位分离到子细胞中。

豌豆的新版本

Mischel说：“这颠覆了格雷戈尔·孟德尔（Gregor Mendel）的基因独立分类规则，即基因与DNA序列之间没有物理联系。”孟德尔是一位生物学家和，他在19世纪60年代对豌豆植物的研究中首次描述了性状是如何遗传的。“这真的令人震惊，是一个巨大的惊喜。”

Chang说：“如果每种类型的环的分离真的是随机的，那么重复遗传特别有利的ecDNA环组合的子细胞应该是罕见的。但这项研究表明，我们看到的‘头奖事件’比预期的要多得多。这就像在打扑克中得到一手好牌。被反复处理的癌细胞具有巨大的优势。现在我们明白这是怎么发生的了。”

然而，这些中奖事件凸显了癌细胞的弱点。Chang和Mischel以及eDyNAmiC团队意识到，转录和复制之间存在着内在的紧张关系，这两个过程都是由沿着DNA链移动的蛋白质机制来完成的。当转录和复制机制发生冲突时，这个过程就会停止，细胞就会激活内部检查点来暂停细胞分裂，直到冲突得到解决。

Chang和Mischel是第三篇论文的共同资深作者，他们报告说，阻断一种被称为CHK1的重要检查点蛋白的活性会导致实验室中生长的含有ecdna的肿瘤细胞死亡，并导致由DNA环驱动的胃肿瘤小鼠的肿瘤消退。

Chang说：“这扭转了这些癌细胞的局面。它们沉迷于这种过度转录；他们无法阻止自己。我们把这变成了导致他们死亡的弱点。”

目前正在试验中

研究结果很有希望，CHK1抑制剂目前正处于早期临床试验阶段，用于某些类型的癌症患者，这些癌症在ecdna上有多个致癌基因拷贝。

Mischel说：“这些论文表明，当来自许多不同实验室的研究人员为了一个共同的目标走到一起时，会发生什么。科学是一项社会努力，通过多种途径汇集来自不同来源的数据，我们已经证明了这些发现是真实和重要的。我们将继续探索ecdna的生物学特性，并利用这些知识为患者及其家属造福。”