发布日期： 2024年11月08日
来源：Glia
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研究人员发现，神经酰胺合成酶5和6是饱和脂肪加重多发性硬化症症状的关键因素。
在最近发表在《Glia》杂志上的一项研究中，研究人员研究了棕榈酸合成鞘脂神经酰胺C16如何影响多发性硬化症等神经退行性疾病的严重程度。
该研究使用神经退行性疾病的小鼠模型来检测抑制参与神经酰胺C16产生的特定酶是否会降低疾病的严重程度。
鞘脂是细胞膜的重要组成部分，特别是在大脑和神经元的髓鞘中，在细胞信号传导中起着至关重要的作用。然而，在各种神经退行性疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病和多发性硬化症中，已经观察到高水平的特定鞘脂，如神经酰胺。
最近的研究发现，神经酰胺C16水平升高与多发性硬化症和阿尔茨海默病患者的认知能力下降加剧和疾病预后恶化有关，特别是在体重指数高或饮食中富含饱和脂肪的人群中。
神经酰胺C16可以通过棕榈酸（富含棕榈油）等底物重新生成，也可以通过其他鞘脂的分解生成。从饱和脂肪合成神经酰胺C16依赖于特定的酶。它受到含有富含脂肪酸的加工食品的饮食的影响，这些食品会增加神经酰胺水平，使神经退行性疾病恶化。
在目前的研究中，研究人员使用的小鼠模型是编码神经酰胺合成酶（CerS）的基因的神经元敲除。编码合成神经酰胺C14和C16的酶CerS5和CerS6的基因被用带有“floxed”等位基因的小鼠敲除，这些等位基因被修改为允许选择性删除。
然后用实验性自身免疫性脑脊髓炎诱导小鼠创建多发性硬化症小鼠模型，为此它们被注射特定的髓磷脂肽和佐剂，百日咳毒素被注射以增加疾病的严重程度。
此外，研究人员还从大鼠胚胎海马和小鼠胚胎海马和皮质组织中获得了初级神经元培养物。然后将大鼠神经元细胞暴露在过氧化氢中模拟氧化应激，同时将小鼠神经元细胞暴露在棕榈酸和过氧化氢中分别模拟代谢应激和氧化应激。
然后进行实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）来测量神经元和脊髓样本中信使核糖核酸（mRNA）的水平，从而使研究人员能够分析基因表达。通过逆转录将mRNA转化为互补脱氧核糖核酸（cDNA），扩增cDNA并定量评估基因表达水平。
该研究还包括原位杂交实验，其中小鼠大脑被切片并处理以检测CerS5和CerS6基因的特定基因转录本。BaseScope试验使用标记探针特异性结合靶mRNA，用于检测神经酰胺合成酶基因转录物。
脑组织切片也用特异性抗体对少突胶质细胞、神经元和星形胶质细胞进行染色，以确定细胞类型。然后使用共聚焦显微镜观察标记的切片，这使得研究人员可以观察不同细胞类型中的mRNA表达。
结果表明，降低神经元中神经酰胺C16的产生对小鼠多发性硬化症伴实验性自身免疫性脑脊髓炎模型具有神经保护作用。
具体来说，删除兴奋性神经元中产生神经酰胺C16的CerS6酶导致疾病严重程度降低和疾病发作延迟，但仅在小鼠喂食常规食物时发生。当给小鼠喂食高脂肪饮食时，CerS6缺失的神经保护作用消失，研究人员提出这是由于CerS5酶的活性增加，CerS5酶也可以产生神经酰胺C16。
此外，当CerS5和CerS6都被删除时，即使喂食富含棕榈酸的高脂肪饮食，小鼠的疾病严重程度也较低。这支持了抑制神经酰胺C16的合成可以降低实验性自身免疫性脑脊髓炎和多发性硬化症的严重程度的发现。
研究还发现，神经酰胺C16在神经元中的积累会影响线粒体功能。当缺乏产生神经酰胺C16的酶的神经元暴露于棕榈酸中时，它们的线粒体更有弹性，这表明C16的积累损害了多发性硬化症患者的线粒体完整性。
综上所述，本研究发现，通过靶向CerS5和CerS6酶来限制神经元中神经酰胺C16的合成可能是一种潜在的治疗策略，可以降低多发性硬化症患者的疾病严重程度，并提供神经保护作用。改变饮食结构，减少脂肪酸的摄入，特别是棕榈油等棕榈酸来源，也有助于减轻脱髓鞘疾病的严重程度。
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