《自然免疫学》：阻断一种蛋白质，可以使T细胞恢复活力，改善癌症免疫疗法

当癌细胞生长时，它们会将乳酸等代谢副产物泵入肿瘤微环境。根据匹兹堡大学和UPMC希尔曼癌症中心的新研究，耗尽的T细胞——已经失去了抗癌能力——会消耗这种乳酸，从而进一步消耗它们的能量。

当研究人员阻断将乳酸输入细胞的蛋白质时，耗尽的T细胞获得了新的生命，从而改善了癌症小鼠模型中的肿瘤控制。研究结果发表在今天的《自然免疫学》杂志上。

“阻断通往抑制性代谢物的途径是我们如何重振免疫系统的全新方法，”资深作者格雷格·德尔戈夫（Greg Delgoffe）说，他是皮特大学免疫学博士、UPMC希尔曼大学肿瘤微环境中心主任。“我们经常认为耗尽的T细胞是无用的，但这项研究表明，我们实际上可以通过阻断肿瘤微环境的负面影响，从这些细胞中提取汁液。”

当T细胞持续暴露于肿瘤中时，由于共抑制受体的表达，作用就像刹车一样，T细胞逐渐变得不那么有效。祖耗竭的T细胞，仍然保留一些抗癌功能，可以进一步恶化到最终耗竭的状态。大多数免疫疗法，包括抗pd1和抗ctla4的检查点抑制剂药物，试图通过阻断共抑制受体来释放这些“刹车”。

德尔戈夫说：“检查点抑制剂是我们免疫疗法的主要武器，对某些癌症患者来说非常成功，但也有很多失败，它们并没有像我们预期的那样改变许多癌症的治疗方式。”“把脚从刹车上移开，你能做的只有这么多。”

在寻找激活疲劳T细胞的新方法的过程中，Delgoffe和第一作者，Delgoffe实验室的博士后Ronal Peralta博士，首先研究了一种称为溶质载体的蛋白质家族，它将营养物质运送到细胞中。

佩拉尔塔说：“耗尽的T细胞已经被广泛地研究了它们不能再做什么。”“但是耗尽的T细胞做什么呢？”他们吃什么？他们能获得什么营养？这些问题是我们研究的起点。”

Peralta发现，一种叫做MCT11的溶质载体，它可以进口乳酸，与它们的祖细胞相比，在最终衰竭的T细胞中显著增加，这表明乳酸会导致功能丧失。

当他在小鼠中删除编码MCT11的基因或用单克隆抗体阻断该蛋白时，在黑色素瘤、结直肠癌和头颈癌的小鼠模型中，T细胞摄入的乳酸减少，并显示出改善的功能和肿瘤控制。

如果说导致T细胞衰竭的共抑制受体是汽车的刹车，那么乳酸就像污染了污垢和微粒的劣质气体，阻碍了汽车的性能。通过阻止加油站出售这种劣质燃料，汽车可以获得更好的汽油，从而提高其性能——就像阻止MCT11阻止T细胞获得阻碍其功能的乳酸一样。

Delgoffe解释说：“当我们去除MCT11时，T细胞上共抑制受体的表达并没有什么不同。”“从技术上讲，它们仍然筋疲力尽，但它们表现得像功能性T细胞，因为我们切断了这种有害代谢物乳酸的供应。”

研究人员发现，单独给药时MCT11抗体促进了小鼠肿瘤的清除，但与抗pd1联合使用时效果更好。

通过他们新成立的公司，Delgoffe和Peralta现在正致力于优化MCT抗体在人类T细胞中的有效性，目标是在未来的临床试验中对其进行测试。

根据Peralta的说法，MCT11是一个有吸引力的治疗靶点，因为它几乎只在耗尽的T细胞中表达，而这些细胞集中在肿瘤中。这意味着靶向MCT11的药物可能比传统免疫疗法（如抗pd -1）的副作用更小，后者作用于全身的T细胞。

佩拉尔塔说：“这项研究非常令人兴奋，因为它证明了以T细胞如何与环境中的代谢物相互作用为目标可以促进更好的癌症治疗效果。”“这为探索我们如何在免疫细胞中寻找其他目标来治疗癌症和许多其他疾病打开了大门。”

该研究的其他作者是谢炳xian博士、Konstantinos Lontos医学博士、Hector Nieves-Rosado博士、Kellie Spahr、Supriya Joshi博士、Rhodes B. Ford、Kevin Quann医学博士、Andrew Frisch、Victoria Dean、Mary Philbin、Anthony R. Cillo博士、Sebastian Gingras博士、Amanda C. Poholek博士、Lawrence P. Kane博士和Dayana B. Rivadeneira博士，他们都来自皮特和UPMC。

这项研究得到了美国国立卫生研究院（DP2AI136598， P50CA121973和P50CA097190），国家过敏和传染病研究所（R01AI171483, R01AI166598），希尔曼创新癌症研究计划研究员，起立对抗癌症（su2a - aacr - irg -04-16），癌症基因治疗联盟，马克基金会癌症研究新兴领袖奖，癌症研究所Lloyd J. Old STAR奖和Sy Holzer捐赠的免疫治疗基金的支持。