Science：出乎意料！蛋白质蓝图的缓慢编辑会导致细胞死亡

基因包含生命的基本构建指令，指导细胞在何种氨基酸上以何种顺序组装以产生特定的蛋白质。人类基因组编码了大约2万个这样的指令。“尽管如此，我们的细胞可以产生几十万种不同的蛋白质，”法兰克福歌德大学生物化学II研究所的Ivan Đikić教授解释说。

这种多样性是通过一个被称为“剪接”的过程实现的。当一个细胞需要一种蛋白质时，它会在细胞核中产生一份相关指令的副本。在剪接过程中，这个转录本经历了修饰：一个细胞编辑复合体，剪接体，去除某些片段。结果取决于被切掉的部分，从而产生不同蛋白质的不同蓝图。

提高剪接精度

这个过程对细胞的生命至关重要。“剪接体由多种成分组成，确保生产控制细胞生命的功能性蛋白质，如果这个复合体被破坏，就会导致受影响的细胞死亡。因此，剪接体抑制剂被认为是潜在的抗癌药物。”然而，缺点是完全阻断这种“editing office”也会影响健康细胞，导致迄今为止开发的任何剪接体抑制剂都有明显的副作用。

在歌德大学领导的一项国际研究中，研究人员现在已经确定了一种以更微妙的方式干扰拼接过程的机制。它与剪接体的特定部分有关，剪接体由三个亚基组成，称为U4/U6.U5。

“我们已经知道，这些亚基中的某些突变与眼病色素性视网膜炎有关，”该研究的第一作者、生物化学II研究所的Cristian Prieto-Garcia博士说。“我们还不了解这些突变的确切影响。”

斑马鱼实验与数学计算相结合

在斑马鱼的实验中，研究小组现在已经成功地填补了这一知识空白。他们的发现表明，剪接体亚基U4、U5和U6通常被一种名为USP39的蛋白质稳定为复合物。然而，当亚基突变或USP39缺失时，三方复合体的稳定性受到损害，导致剪接体失去精度。在拼接过程中，U4/U6。U5通常确保在文本被剪切后立即正确地重新连接松散的部分。如果没有USP39，或者当亚基发生突变时，这种重新连接被延迟。

“这增加了错误连接的可能性，正如我们在计算机模拟中所显示的那样，”Prieto-Garcia解释说。这导致转录本编辑错误，在此基础上，细胞产生功能失调的蛋白质。它们在细胞内积聚并形成聚集体。细胞有一个废物处理系统来清除有缺陷的分子，这种保护机制在缺乏USP39的细胞中被激活。然而，随着时间的推移，这种“垃圾处理”被蛋白质聚集体淹没，导致斑马鱼视网膜中的细胞死亡。

惊人的发现

“这种机制的发现出乎意料，我们怀疑这也可以解释为什么视网膜色素变性患者的视网膜细胞会死亡。有缺陷的剪接变异也可能在阿尔茨海默病或帕金森病等神经退行性疾病的发展中发挥作用。另一方面，这种机制可能成为高度依赖剪接体正确功能的癌症的新治疗方法的目标。”

一些高侵袭性肿瘤产生大量的USP39和相关剪接因子，可能是由于它们的高分裂率：为了保持恒定的蛋白质生产，它们需要高度精确的剪接，而USP39提供了这一功能。 Đikić解释说：“阻断这些癌细胞中的USP39可以选择性地杀死它们。另一方面，健康细胞的分裂活性要低得多，因此不会受到影响。这是我们目前正在研究的一种方法。”