发布日期： 2024年11月19日
来源：Nature Structural & Molecular Biology
文章内容
威尔康奈尔医学院的研究人员首次确定了一种血压调节激素受体的全长结构，揭示了它的功能，这可能会使药物更好地靶向这种受体，治疗高血压和心力衰竭等疾病。
这项研究发表在11月14日的《Nature Structural & Molecular Biology》杂志上，研究人员使用低温电子显微镜（cryo-EM）、计算机建模和其他先进技术来确定心房利钠肽受体的高分辨率结构，也被称为跨膜受体鸟酰环化酶A （GC-A）。
GC-A是一种单通跨膜受体蛋白，它跨越细胞膜，将细胞表面的结合区连接到细胞内部的信号域，使其能够将细胞外的信号传递到细胞内。基本上，受体充当细胞与其环境之间的通信通道。研究资深作者，威尔康奈尔医学院生理学和生物物理学教授Xin-Yun Huang博士说：“这些新的结构细节将引起希望靶向GC-A和相关受体治疗心脏病和其他疾病的药物开发人员的兴趣。”
该研究的第一作者Shian Liu博士是威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）生理和生物物理系的助理研究员。
GC-A在各种组织中表达，包括肾脏、血管、肾上腺、肺、肠和脑。它的伴侣激素是心钠肽，由心脏细胞分泌。当心房利钠激素与GC-A结合时，受体被激活并向细胞内部发送信号，在那里有几种途径可以降低血压。这种激活也可以抑制心脏增大和其他与压力相关的心脏病异常。
GC-A的细长结构和相对较薄的细胞膜锚定使其“松软”，难以捕捉其形状。它通常在每个低温电镜图像中具有不同的构象。“当你试图对所有这些图像进行平均，以确定受体的精确结构时，你往往只会得到一个模糊的图像，”Huang博士说。
他的团队通过多年的生物化学和电子显微镜研究，以及超过10亿张全长受体单独或与其伴侣激素结合的个体图像，克服了这一挑战。对这些精选的图像进行平均，并利用它们建立受体模型，最终揭示了接近原子尺度分辨率的大致蘑菇形状的结构。
研究人员确定了受体多个功能域的精确排列和相互作用。他们还确定了两个受体蛋白拷贝的结合点，这是结合其激素伴侣所必需的。这使他们能够看到受体激活后的片段如何在细胞内传递信号。
Huang博士和他的团队现在正在开发候选的基于抗体的心脏病治疗方法，通过选择性地结合和激活受体，或者通过使受体对其伴侣激素更敏感来起作用。
Huang博士说，其他制药公司也在开发针对GC-A的治疗方法，可能会利用这种新的结构见解。
GC-A的结构测定提供了关于单遍跨膜受体家族其他成员的关键信息。研究人员可以利用新的结构数据，试图开发针对其他相关受体蛋白的药物，这些受体蛋白的结构迄今为止从未被完全绘制出来。其中包括生长因子受体，其过度激活是各种癌症的共同特征。
“我们的GC-A研究也应该为思考其他单通道跨膜受体的结构生物化学提供一个框架，”Huang博士说。
交流讨论
高尔基体在癌症免疫中的作用
首次真正绘制人类单细胞修复受损DNA活性图
PNAS鉴定卵子与早期流产有关的基因变异
