Science：神经递质受体意想不到的变化

健康的大脑在其神经微回路中平衡“激活”和“抑制”信号，抑制信号通常由细胞受体提供神经递质GABA。

由剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的Andrija Sente领导的研究表明，组成这些受体的亚基（称为a型GABA受体（GABAARs））的组成或相对排列的意外变化可能提供新的调控层，以微调抑制音调。Andrija Sente目前在InstaDeep工作。

由于对GABAARs的原子结构及其多样性的一瞥，以及对长期寻求的受体组装机制的结构见解，Sente获得了2024年Science & SciLifeL lab青年科学家奖的细胞和分子生物学大奖。

Sente的研究使用低温电子显微镜揭示了由各种亚基组合形成的GABAA受体的分子结构。他和他的同事们发现，这些亚基可以以独特的方式组装，创造或移除天然分子或药物可以结合的位点。Sente在11月15日发表在《科学》杂志上的获奖论文中写道，他们还发现，单个神经元可以组装结构和功能上不同的受体，以对神经递质信号的组合做出反应。

GABAARs已经成为治疗焦虑、癫痫发作和全身麻醉的药物靶点。但是新的研究强调了特定的亚基组合如何产生以前未被识别的受体类型，强调了在药物开发中考虑这些变化以避免意外结合位点的必要性。Sente说：“为了改进针对GABAA受体的治疗方法，我们真的需要了解这些受体是如何在细胞中产生的。”

当神经递质GABA与信号接收神经元上的GABAaR结合时，接收神经元变得不那么活跃或受到抑制。Sente说，GABA是大脑中主要的抑制性神经递质。“此外，GABAaRs在外周系统中的作用越来越被认识到，例如在胰腺和免疫信号或脑肠通信中。”

GABAaRs由19个分子亚基组成，这些亚基的不同组合产生的不同结构导致受体的不同功能。研究人员此前认为可能有大约800种不同的受体类型。根据从他们的研究中收集到的新信息，比如亚基相对排列的重要性，Sente和他的同事计算出可能有多达324,727种可能的受体结构。

Sente说：“我认为区分两个相关但不同的问题是很重要的：哪些受体可以组装，哪些在生理条件下组装。”

“在神经元和其他表达GABAaRs的组织中，组装受到许多因素的限制，”他解释说。“例如，亚基表达是发育编程的，也是组织和细胞类型特异性的。也有可能在某些情况下，某些亚基在细胞的不同部分被翻译时从未‘相遇’过。”

Sente说，不同GABAaRs的组装可以动态调整，可能是通过调节神经元突触特定亚基产生的机制。

他补充说，有已知的GABAaRs信号长期调节的案例。孕激素水平在怀孕期间增加，使GABA更有效地激活某些GABAaRs。为了维持激活和抑制之间的平衡，神经元以某种方式（sente说其机制尚不清楚）减少了含有对黄体酮敏感的亚基的GABAaRs的数量。

这些受体的数量通常会在怀孕后反弹，但如果它们恢复缓慢，就会导致激活-抑制失衡，这被认为与产后抑郁症有关。

Sente说：“这些见解启发了精神病学中合理药物设计的一个更好的例子：brexanolone的开发，一种黄体酮类似物，在治疗产后抑郁症方面显示出显着的疗效。”

长期吸毒也会产生类似的适应性。对这些适应途径的更深入了解可能允许设计不诱导耐受性或依赖性的治疗方法。作为实现这一目标的第一步，Sente和他的同事们确定了与装配因子NACHO结合的部分组装GABAAR的结构，首次揭示了GABAAR组装的神秘过程。

这些发现是及时的，因为人们对靶向受体相关蛋白的治疗越来越感兴趣，而不是受体本身。例如，这项研究可以帮助选择性地增强烟碱乙酰胆碱受体的神经元表达（其组装也通过NACHO介导）。这种方法可能为帕金森病和阿尔茨海默病提供新的治疗途径，在这些疾病中，这些受体的丧失已经被记录下来。

科学与科学实验室青年科学家奖承认，全球经济的健康依赖于一个充满活力的研究界，这个研究界需要激励最优秀和最聪明的人在开始他们的科学生涯时继续他们所选择的研究领域。