一个前所未有的里程碑：利用比动物更古老的基因再造小鼠

发表在《自然通讯》（Nature Communications）上的一篇文章称，一个国际研究小组取得了一个前所未有的里程碑：利用单细胞生物的遗传工具，创造出了能够产生完全发育的小鼠的小鼠干细胞，我们与单细胞生物有着共同的祖先，比动物更早。这一突破重塑了我们对干细胞遗传起源的理解，为动物和它们古老的单细胞亲戚之间的进化关系提供了一个新的视角。

在一个听起来像科幻小说的实验中，伦敦玛丽女王大学的亚历克斯·德·门多萨博士与香港大学的研究人员合作，利用在与动物有关的单细胞生物——鞭毛虫中发现的一种基因，制造出干细胞，然后用这些干细胞培育出一只活的、会呼吸的老鼠。鞭毛虫是现存的动物近亲，它们的基因组包含Sox和POU基因的不同版本，这些基因以驱动哺乳动物干细胞的多能性而闻名，即细胞潜能发展成任何细胞类型。这一意想不到的发现挑战了长期以来认为这些基因只在动物体内进化的观点。

德·门多萨博士说：“通过使用从我们的单细胞亲戚那里获得的分子工具成功地创造出一只老鼠，我们见证了近10亿年进化过程中功能的非凡连续性。”“这项研究表明，参与干细胞形成的关键基因的起源可能远远早于干细胞本身，这可能有助于为我们今天看到的多细胞生命铺平道路。”

2012年诺贝尔奖授予山中伸弥，证明了通过表达Sox （Sox2）和POU （Oct4）基因等四种因子，就可以从“分化”的细胞中获得干细胞。在这项新研究中，研究小组与香港大学/转化干细胞生物学中心的Ralf Jauch博士实验室合作进行了一系列实验，将鞭毛虫Sox基因引入小鼠细胞，取代天然Sox2基因，实现了向多能干细胞状态的重编程。为了验证这些重编程细胞的功效，将它们注射到发育中的小鼠胚胎中。由此产生的嵌合小鼠显示出来自供体胚胎和实验室诱导的干细胞的物理特征，如黑色的皮毛斑块和黑色的眼睛，证实了这些古老的基因在使干细胞与动物发育相容方面发挥了至关重要的作用。

该研究追踪了Sox和POU蛋白的早期版本，它们结合DNA并调节其他基因，如何被单细胞祖先用于后来成为干细胞形成和动物发育不可或缺的功能。Mendoza博士解释说：“鞭藻没有干细胞，它们是单细胞生物，但它们有这些基因，可能控制基本的细胞过程，多细胞动物后来可能重新利用这些基因来构建复杂的身体。”

这一新颖的见解强调了遗传工具在进化中的多功能性，并让我们得以一窥早期生命形式是如何利用类似的机制来驱动细胞特化的，这早在真正的多细胞生物出现之前，以及循环在进化中的重要性。

这一发现的意义超越了进化生物学，可能为再生医学带来新的进展。通过加深我们对干细胞机制如何进化的理解，科学家们可能会找到优化干细胞疗法的新方法，并改进用于治疗疾病或修复受损组织的细胞重编程技术。

“研究这些遗传工具的古老根源，让我们能够更清晰地了解多能性机制如何被调整或优化，”在某些情况下，这些基因的合成版本可能比原生动物基因表现得更好，这可能会带来进步。