Nature：保护性抗体是如何阻止疟疾的

在今天发表在《自然》杂志上的一篇文章中，研究人员的结构见解帮助揭示了疟疾攻击计划中的一个弱点，这可能有助于指导疫苗设计。贡献者来自Fred Hutch、Scripps研究所、哥本哈根大学和圣安东尼奥德克萨斯大学卫生科学中心，以及Tanga研究中心、乌干达传染病研究合作组织和加州大学旧金山分校。

抗体是我们身体产生的免疫蛋白，用来帮助抵抗感染。它们在哪里识别和结合病原体——以及如何识别和结合——可以为了解微生物的脆弱性提供重要线索。Fred Hutch癌症中心结构生物学家Marie Pancera博士和Nicholas Hurlburt博士了解抗体-靶点相互作用的微妙之处如何指导更好的治疗和疫苗的开发。

Pancera说：“当你观察抗体及其靶标的结构时，你就会知道它们是如何相互作用的，以及抗体在哪里结合。‘脆弱部位’的可视化为你提供了可以用来指导疫苗设计的信息。”

这些见解可以揭示研究人员应该将疫苗工作的重点放在哪里，以及如何修改微生物结构以改善对疫苗的保护性反应。Pancera希望提供这些抗体的见解，科学家可以使用这些抗体来帮助预防或治疗疾病，如疟疾和艾滋病，这些疾病仍然是世界各地的健康负担。

最近，她和潘切拉团队的一名科学家Hurlburt贡献了结构上的见解，帮助一个国际研究小组表明，广泛的抑制性抗体可以靶向疟疾寄生虫用来捕获血管上受感染的红细胞的蛋白质的关键部分。

Hurlburt说：“我们的想法是，我们可以利用抗体如何结合特定表位（目标）的结构信息，然后尝试通过计算设计（一种疫苗），从而引发这种抗体反应。”

他说，他的工作还可以为指导单克隆抗体的开发提供见解，从而帮助降低疾病的严重程度。

如果我们的身体对一种变体产生保护性抗体，寄生虫就可以通过表达另一种变体来避开它们。但是一些抗体可以阻断其目标的许多版本。它们被称为广泛中和抗体，科学家们希望用疫苗来诱导它们。Hurlburt说，严重的疾病大多发生在五岁以下的儿童身上，这表明随着时间的推移，一种广泛的保护性反应会逐渐形成。

德克萨斯大学圣安东尼奥分校的Evelien Bunnik博士和哥本哈根大学的Thomas Lavstsen博士组成的共同资深作者团队已经确定了两种针对PfEMP1的广泛中和抗体。虽然每一个都是从不同的个体中分离出来的，但当合作者测试它们干扰PfEMP1与作为血管壁立足点的分子相互作用的能力时，它们表现出了相似的特性。在实验室基于培养皿的疟疾感染模型中，这两种抗体都能阻止被感染的红细胞粘附在血管壁上。

Hurlburt使用x射线晶体学可视化了一种广泛中和抗体的臂如何与PfEMP1的关键片段相互作用。他展示了它停靠在PfEMP1的区域，该区域抓住了血管壁上的支点分子。

Hurlburt说：“这给我们指明了前进的方向。”

Hurlburt和合作者的进一步工作，包括使用尖端的冷冻电子显微镜，表明这两种广泛中和的抗体都在PfEMP1的相同关键部分归零，这一部分已知是由不同版本的PfEMP1中一致（或“保守”）的氨基酸组成的。

Hurlburt还使用了一种称为生物层干涉法的光学生物传感技术来测试这两种抗体与不同版本的PfEMP1结合的效果。

他说：“我发现这种抗体不仅能很好地结合一种PfEMP1，还能很好地结合整类（蛋白质）。”

Hurlburt说，结构工作有助于阐明病原体和免疫系统。

Hurlburt说：“我们发现两种广泛中和的抗体都针对一个非常保守的位点，这是严重疟疾所必需的。”“但它们的做法不同。”

这表明，当疫苗开发人员绘制出更有可能产生保护性反应的改进方案时，他们可能有不止一条途径可供选择。