大脑转录组发现大脑萎缩和再生的基因组变化

随着冬天的临近，生活在高纬度地区的人们可能会蜷缩在一堆毯子下，或者在阳光明媚的佛罗里达预订分时度假房来抵御寒冷。类似地，一些动物通过减缓新陈代谢进入冬眠状态或长途迁徙到更适宜居住的地方来应对季节变化。

但是鼩鼱，似乎无法对其异常快速的新陈代谢进行刹车——它的基础代谢率是哺乳动物中最高的之一——而且它矮小的身材使得长距离迁徙非常不现实相反，鼩鼱进化出了一种奇特的策略：收缩。

科学家们观察到，鼩鼱不仅整体体重减少，而且肝脏、脾脏、头骨和大脑的大小也有所减少。研究人员推测，减少消耗代谢的组织的质量有助于鼩鼱保存能量，使它们在冬天的几个月里以更少的食物生存，因为它们的猎物——虫子、鼻涕虫和蠕虫——更难以获得。

这种损失并非没有后果——萎缩的大脑空间学习能力下降，幸运的是，对鼩鼱来说，这也是可逆的：在秋天失去20%的大脑质量后，第二年春天它们会恢复10%左右，在它们大约一年的寿命中，这个过程只经历一次现在，一个国际研究小组已经描述了不同时间和不同物种之间大脑中基因表达的差异，这可以解释鼩鼱在大脑和体重上的显著可塑性，即所谓的德内尔现象（Dehnel’s phenomenon）。昨天（11月19日）在《eLife》杂志上发表了他们的研究结果。

“这非常令人兴奋，”石溪大学的进化生物学家Liliana Dávalos说，她与马克斯·普朗克动物行为研究所的行为生态学家Dina Dechmann和奥尔堡大学的神经学家John Nieland共同撰写了这项研究。“在一个自然收缩和再生的有机体中，理解大脑重组的机制有很大的潜力，这是[人类]无法做到的。我们只是在走向萎缩和退化的单程旅行中。”

在之前的工作中，研究小组检查了鼩鼱皮层和海马体（大脑中对学习和记忆至关重要的区域）的转录本，但在目前的研究中，他们将重点转移到了下丘脑“下丘脑是大脑中维持代谢稳态的中继中心，”Dávalos研究小组的博士后、该研究的合著者William Thomas解释说。“但我们也在研究下丘脑，因为它是一个收缩和再生的区域。”因此，下丘脑可以提供对整个身体重组和大脑本身大小变化背后的代谢信号的见解。

研究人员首先分析了鼩鼱生命周期中不同阶段的基因表达，包括秋天（鼩鼱大脑萎缩的时候）和春天（它们的大脑重新生长的时候）。与秋鼩相比，春鼩表现出抑制突触成分编码的转录本上调和凋亡途径中几个基因的下调。虽然这些差异的含义仍有待确定，但研究结果表明，下丘脑的突触可塑性可能与Dehnel现象有关。此外，作者推测促凋亡因子和抗凋亡因子可能有助于鼩鼱在这一过程中控制细胞死亡和细胞增殖。

Dávalos和她的团队还将春季鼩鼱的基因表达谱与其他几种哺乳动物目的物种的公开数据进行了比较，寻找在S. araneus中似乎是唯一上调或下调的基因或途径。与其他哺乳动物相比，鼩鼱下丘脑中有两条通路显著丰富：其中一条涉及与细胞内信号传导相关的基因，另一条包括负责细胞内蛋白质和其他成分回收的基因。最后，研究人员比较了季节性和跨物种分析的结果，以确定在两个数据集中不同表达的个体基因。有5个基因符合这一特征，包括CCDC22和FAM57B， CCDC22可能参与炎症信号的调节，FAM57B调节突触结构。

虽然这项研究发现了物种间许多有趣的差异，但托马斯指出，从这种比较中得出的结论有一些局限性。由于没有其他种类鼩鼱的下丘脑RNA公开数据集，研究人员无法将S. araneus与其近亲进行比较。“所以，我们不知道是否所有的鼩鼱都经历过这种上调，或者它是否真的与德内尔现象有关，”他指出。“这可能只是某种与高代谢有关的上调，或者只是一般的鼩鼱。”

此外，由于下丘脑基因表达会对环境变化做出反应，因此很难梳理出基因表达差异在多大程度上是动物对当前环境的进化适应或反应。尽管如此，在一个表现出如此显著的大脑可塑性的物种中，随着时间的推移，对基因表达的全面表征仍然是值得的。

“我喜欢这种方法——使用RNA测序——是因为它是一种广泛的方法，”威斯康星大学拉克罗斯分校的冬眠生物学家Christine Schwartz说，她没有参与这项研究。对于那些知之甚少的物种，调查一个单一的候选基因可能不会有任何发现。“但是，如果你能够在相关时间点的过程中一次研究许多基因……那么你就能够看到基因组中的这些巨大变化——或者可能是你甚至没有想到可能涉及的基因。”所以从科学的角度来看，这是非常有价值的。”

Dávalos说这只是刚刚开始；本研究为进一步探索Dehnel现象的基因功能和驱动因素奠定了基础。她还指出，目前尚不清楚这些脑萎缩和再生的驱动因素是否适用于人类神经退行性疾病。

Dávalos说：“一方面，我们认为鼩鼱作为一个系统是非常令人兴奋的，因为它让我们了解了哺乳动物所能做的极限。另一方面，我们必须尊重这样一个事实，即这是一个泼妇，我们不会找到某种灵丹妙药。这根本不是生物学的工作原理。”

虽然他们的工作为机械性研究提供了基础，有朝一日可以为促进人类大脑再生的策略提供信息，Dávalos说，“我们也对鼩鼱非常有热情，为了鼩鼱的缘故。”