寻找精神疾病的生物标志物：进展与挑战

对人类疾病来说，生物标志物的形式是多种多样的，比如基因突变、蛋白质，或血液和唾液等体液中的其他分子，甚至是大脑等器官的结构变化。随着生物医学研究不断探索新方法来实行精准医疗，鉴定可靠的生物标志物变得至关重要。然而，这仍是一条很长的路。

为了实现广泛的临床应用，标志物的采集最好是非侵入性的，并具有成本效益。在理想情况下，这些分子特征或成像标志物不仅能预测疾病的易感性，还能为治疗提供信息，让医生了解患者是否会对疗法产生耐药性。

近年来，癌症研究领域在液体活检方面取得了重大进展，包括早期癌症检测、预后判断、治疗应答和疾病监测¹。例如，人们发现体液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）和外泌体miRNA可替代传统活检或侵入性检测。如今，人们希望将类似的技术应用于其他疾病，但有时候诊断结果却不大明确。

精神健康问题在当今的社会广泛存在，患者不仅承受着痛苦，还面临污名化和歧视。不过目前并没有明确的客观指标来诊断患者。生物标志物也许会解决这个长期存在的问题，但并非没有限制。即使拥有丰富的数据集，也很难对预测指标进行准确分类。

精神障碍的确诊并不容易

每四人中就有一人会在一生中的某个阶段患上情感障碍²。从症状出现到确诊为精神疾病，这中间存在巨大的时间差。对于情感障碍，从出现到治疗的时间约为6-8年，焦虑症则为9-23年³。精神医护人员的短缺，再加上对这些疾病的偏见，造成了诊断和治疗的延迟。

正确的诊断也并非易事，它依赖于主观感受、传递信息的能力以及医生的过往经验。患者往往合并有其他精神疾病，这可能会导致一系列令人困惑的症状。一旦确诊，治疗方案也许不尽如人意，导致患者的症状恶化，产生难以忍受的副作用，或在一段时间内停止治疗。

医生通常会使用选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）或血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），但大约一半的患者症状未得到缓解。一些新型疗法，比如致幻剂、氯胺酮和经颅磁刺激，为耐药性患者提供了更多选择。尽管如此，预测谁会对哪种疗法产生应答仍是一个谜，寻找灵丹妙药的过程变得无比漫长而艰难。

在新冠疫情之前，美国每八个成年人中就有一人在服用抗抑郁药⁴。这场大流行加剧了本来就十分严重的心理健康危机。焦虑症、抑郁症、药物过量、饮酒导致的死亡以及自杀在过去几年中均有增加，这突出了目前急需一种更可靠、更有效的检测方法⁵。

大脑不能轻易进行活检，而获取脑脊液需要进行侵入性的脊椎穿刺。出于这些原因，科学家们更希望通过血液中的候选标志物来检测神经精神疾病，在此过程中，他们也发现了这些疾病（以及看似无关的疾病）之间的分子关联。

寻找客观的生物标志物

导致精神健康问题的因素是多种多样的，难以厘清。尽管不同的精神和神经疾病的症状可能是共同的，但抑郁症等疾病可能有数百种不同的表现形式。这些疾病往往与多个基因有关，并受到表观遗传学和环境因素影响。于是，人们开始尝试寻找客观的生物标志物。

最近，这方面的工作取得了重大进展。例如，印第安纳大学医学院Alexander Niculescu教授领导的研究团队在分析焦虑症患者血液中的RNA标志物后，不仅确定了患者当前的焦虑状态，还成功地将研究对象与现有的药物和补充剂进行匹配⁶。这项成果发表在《Molecular Psychiatry》杂志上。

根据药物基因组学分析，在治疗焦虑症上效果最佳的药物是丙戊酸钠，这种药物通常用于治疗癫痫和躁郁症。新的抗焦虑候选药物包括ω-3脂肪酸和锂。雌二醇和洛哌丁胺也榜上有名。随机对照临床试验证实了丙戊酸钠和雌二醇的效果，它们都是在临床实践中使用了数十年的老药，相对安全。发现老药物的新用途有助于阐明焦虑症背后的分子通路⁶。

两年前，Niculescu实验室的研究人员开发出抑郁症和双相情感障碍的RNA标志物，发现它们既有重叠，又有不同²。类似的研究还发现了创伤后应激障碍（PTSD）的标志物。最终，人们也许会开发出各种精神疾病的检测组合，以便监控各种生物标志物。以此为基础的精准治疗将成为主流，并防止这些疾病危及生命。

也许，更令人期待的是，一些生物标志物或许可将我们认为毫无关联的疾病联系起来。例如，最近的一项计算机模拟分析揭示了21个潜在的多效基因和3条生物通路，它们在精神分裂症和心脏代谢疾病之间有着很高的重叠⁷。此外，一个研究团队首次发现，GABRB2（编码GABA_A受体β2亚基）基因中的复发性拷贝数变异与精神分裂症和经前期情感障碍有关联⁸。

另一个实验室则发现，miRNA在精神分裂症的病理生理学中起着协调作用。他们发现，三种microRNA及其靶基因可能会导致精神分裂症；这一调控网络还在心血管疾病和神经胶质瘤中起作用。这或许能解释之前报道的精神疾病患者的心血管疾病死亡率较高，而患神经胶质瘤的可能性较低⁹。作者建议进一步研究这些相关基因，以便进行药物干预。

跳出“一刀切的”医疗模式

精神疾病的表现形式多种多样，而且不同疾病之间存在共同的症状，因此必须采用客观的方法才能正确诊断和成功治疗。许多研究还需要进一步验证，才能将基于生物标志物的检测应用于临床。然而，随着这一领域不断发展，人们也对许多精神疾病的病因有了更深入的了解，患者也许在不久的将来就能摆脱这种在痛苦中挣扎的生活。

相关文献

1. College of American Pathologists, The “Liquid Biopsy, Accessed September 21, 2023

2. Le-Niculescu, H., Roseberry, K., Gill, S.S. et al. Precision medicine for mood disorders: objective assessment, risk prediction, pharmacogenomics, and repurposed drugs. Mol Psychiatry 26, 2776–2804 (2021). 

3. Wang PS, Berglund P, Olfson M, Pincus HA, Wells KB, Kessler RC. Failure and Delay in Initial Treatment Contact After First Onset of Mental Disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry. 2005;62(6):603–613. 

4. CDC, National Center for Health Statistics, Antidepressant Use Among Adults: United States, 2015-2018, 

5. Nirmita Panchal , Heather Saunders , Robin Rudowitz, The Implications of COVID-19 for Mental Health and Substance Use, March 20, 2023, KFF.org,

6. Roseberry, K., Le-Niculescu, H., Levey, D.F. et al. Towards precision medicine for anxiety disorders: objective assessment, risk prediction, pharmacogenomics, and repurposed drugs. Mol Psychiatry (2023). 

7. Liu H, Sun Y, Zhang X, Li S, Hu D, Xiao L, Chen Y, He L, Wang DW. Integrated Analysis of Summary Statistics to Identify Pleiotropic Genes and Pathways for the Comorbidity of Schizophrenia and Cardiometabolic Disease. Front Psychiatry. 2020 Apr 17;11:256.

8. Ullah A, Long X, Mat WK, Hu T, Khan MI, Hui L, Zhang X, Sun P, Gao M, Wang J, Wang H, Li X, Sun W, Qiao M, Xue H. Highly Recurrent Copy Number Variations in GABRB2 Associated With Schizophrenia and Premenstrual Dysphoric Disorder. Front Psychiatry. 2020 Jun 30;11:572.

9. Cao H, Baranova A, Yue W, Yu H, Zhu Z, Zhang F, Liu D. miRNA-Coordinated Schizophrenia Risk Network Cross-Talk With Cardiovascular Repair and Opposed Gliomagenesis. Front Genet. 2020 Mar 4;11:149.