Nature子刊解开了蛋白质之谜：乙酰化保护蛋白质免受降解，影响运动和衰老

蛋白质是我们细胞中所有过程的关键，了解它们的功能和调节是非常重要的。

卑尔根大学生物医学系的Thomas Arnesen教授说:“多年来，我们已经知道几乎所有的人类蛋白质都被一种特定的化学基团修饰，但其功能影响仍然不明确。”

他解释说:

“人类细胞中最常见的蛋白质修饰之一是n端乙酰化，这是在蛋白质的起始端(n端)添加一个小化学基团(乙酰基)。这种修饰是由一组称为n端乙酰转移酶(NATs)的酶启动的。阿内森解释说，尽管在人类细胞中“无处不在”，但这种修饰的功能作用仍然是个谜。

他是一项新研究的研究者，该研究揭示了这种蛋白质修饰的核心功能是保护蛋白质免受降解，这对正常的寿命和运动至关重要。

CRISPR-Cas9技术为N端乙酰化提供了新的思路

为了解决这个问题，分子生物学家和研究员Sylvia Varland在加拿大多伦多大学的Donnelly细胞和生物分子研究中心工作了两年，并得到了挪威研究委员会的FRIPRO流动性资助。

在这里，她利用已建立的CRISPR-Cas9技术和强大的筛选平台，在最好的科学环境之一中确定了人类NAT酶的功能作用。Sylvia专注于人类主要的NAT酶之一NatC，人类NatC KO细胞的全基因组筛选揭示了许多可能参与n端乙酰化功能的人类基因。

Varland说:“如果没有Donnelly中心鼓舞人心的科学环境以及Marie Sk?odowska-Curie Actions的财政支持，这项研究就不会看到曙光。”

回到UiB的Arnesen实验室，Sylvia在博士生Ine Kjosås和其他实验室成员的帮助下，探索了她的基因发现的分子含义。生物化学、细胞生物学和蛋白质组学实验表明，n端乙酰化可以保护许多蛋白质免受蛋白质降解的影响。缺乏n端乙酰化的蛋白质被细胞降解机制识别(图1)。

“n端乙酰化有能力决定蛋白质的寿命，并以多种方式影响我们的细胞，”Varland说。“这对人类是正确的，对果蝇也是如此，果蝇是研究这种蛋白质修饰的一个非常有用的模型，”她继续说道。

N端乙酰化可以影响衰老

与此同时，葡萄牙阿威罗大学的研究员Rui Martinho的一个研究小组正在利用果蝇模型研究natc介导的n端乙酰化对机体的影响。

博士后研究员Rui Silva和他的同学们对缺乏N端乙酰化的果蝇进行了研究。这两个团队决定合并他们的努力，并在过去两年中协调他们的实验。缺乏NatC的果蝇可以存活，但随着年龄的增长，这些果蝇的寿命和运动能力都会下降(图2)。这些影响可以通过表达一种在果蝇和人类之间保守的蛋白来部分逆转，该蛋白被发现是NatC保护的关键靶点。

破解NatC之谜

总之，通过结合细胞表型的无偏和全局遗传筛选，研究小组发现了n端乙酰化在保护人类细胞中蛋白质免受降解方面的一般功能。

分子研究确定了当缺乏n端乙酰化时，负责降解一类主要人类蛋白质的细胞成分(泛素连接酶)。在人类细胞和果蝇中，natc介导的特定蛋白质保护的作用是明显的。这些途径对老年人寿命和运动的影响强调了蛋白质n端乙酰化的重要作用。

Thomas Arnesen总结道:“这项工作解开了一些秘密，并展示了n端乙酰化如何塑造个体蛋白质的命运。”

这项工作的挪威部分得到了挪威研究委员会、挪威西部卫生当局、挪威癌症协会和欧洲研究委员会(ERC)的研究资助。