Nature：哈佛，MIT构建细胞“图谱”，指导类风湿关节炎精准医学治疗

• 研究人员分析了来自类风湿性关节炎组织的314,000多个细胞，定义了六种类型的炎症，涉及不同的细胞类型和疾病途径

• 了解单细胞水平的疾病可能会促进靶向药物的开发和治疗策略

类风湿性关节炎(RA)是一种以炎症为特征的自身免疫性疾病，可导致疼痛、关节损伤和残疾，影响全球约1800万人。虽然针对特定炎症途径的RA疗法已经出现，但只有一些患者的症状随着治疗而改善，这强调了针对不同疾病亚型的多种治疗方法的必要性。

为了更精确地定义RA的细胞驱动因素，由麻省理工学院Broad研究所和哈佛大学以及布莱根妇女医院(麻省总医院布莱根医疗保健系统的创始成员之一)的研究人员共同领导的一个国际研究联盟，在单细胞水平上分析了来自RA供体的组织，整合了多种形式的分析，通过六种炎症亚型对RA进行分层。发表在《自然》杂志上的研究结果揭示了类风湿性关节炎的多种细胞原因，这可能会为更有针对性、更有效和更适合患者的治疗方法提供信息。

通讯作者Soumya Raychaudhuri说：“在类风湿性关节炎患者的治疗中，我们努力为合适的患者找到合适的治疗方法，我们的目的是通过观察炎症的亚型来确定为什么一些患者对常规治疗没有反应。我们从许多不同的角度进行了研究，使用了多种尖端的单细胞技术，并以一种前所未有的方式整合了炎症性疾病的结果。”

该研究结果代表了加速药物合作类风湿关节炎和系统性红斑狼疮项目的一个重要里程碑，该项目是2014年启动的一个公私合作项目，旨在推进对自身免疫性疾病的分子和细胞水平的理解，并确定有希望的药物靶点。通过与美国和英国的研究人员和临床医生合作，研究人员分析了79个供体滑膜组织样本，滑膜组织是类风湿性关节炎的炎症组织，通常有助于缓冲和维持关节。特别是，研究人员检查了来自新发疾病患者和对治疗无反应的患者的组织，以更好地确定RA的初始驱动因素以及难治性疾病的驱动因素。

为了在细胞水平上“解构”RA病理，研究人员将表面蛋白数据和组织学分析与多种形式的单细胞RNA测序和大量RNA测序相结合。尽管用于分析超过314,000个细胞的方法多种多样，但研究人员一致发现了六种主要炎症类型的证据，他们根据相关的细胞类型(称为细胞型丰度表型(CTAPs))对其进行分层。虽然一些CTAPS，如富含T细胞和B细胞的CTAPS，预计会被发现用于类风湿性关节炎等自身免疫性疾病，但研究人员惊讶地发现，CTAPS与成纤维细胞和内皮细胞等结构细胞相关，而炎性白细胞相对较少。他们还发现，患者的CTAPs是动态的，可能会随着治疗的时间而改变。

展望未来，研究人员的目标是通过研究细胞之间的相互联系如何促进疾病状态来扩展他们对类风湿性关节炎中涉及的细胞类型的了解。此外，他们希望这项工作将鼓励在RA患者中增加滑膜组织分析，这目前不是标准做法。虽然血液检查在RA患者中更常见，但本研究和其他研究的结果强调滑膜组织的细胞谱与血液的细胞谱有很大不同。

“这项研究表明，组织很重要，我们的研究结果指出了进行滑膜组织活检以评估病理过程性质的价值，这在不同患者之间可能是如此不同。今后的临床试验将从评估组织特征以及对治疗的反应中获益良多。通过提供与类风湿性关节炎相关的细胞类型和途径图谱，我们能够更好地追求我们的精准医疗目标，即能够为合适的患者选择合适的药物，并实现高反应率。”