ASHG 2023年会展示诊断和治疗的力量，卢煜明教授介绍片段组学

在上周举行的2023年美国人类遗传学学会（ASHG）年会的主席研讨会上，学会主席Brendan Lee邀请的三位演讲者介绍了最新的研究进展。用Lee的话来说，这些进展显示了“诊断和治疗的力量”。

液体活检

开幕式由香港中文大学的卢煜明（Dennis Lo）教授主持，他是无创产前诊断和液体活检领域的先驱。

1997年，卢教授领导的研究团队发现，胎儿释放的游离DNA（cfDNA）在妊娠10周时就可以在母体血液中检测到。到2008年，他的研究小组表明，对血浆中的cfDNA进行随机测序，然后将这些序列映射到各自的染色体上，可以用来检测染色体。这使得唐氏综合症的检测准确率达到99%。自2011年进入临床以来，现在全世界每年都要进行数百万次此类检测。

卢教授及其同事还证明，这项技术可以用于癌症的早期检测。鼻咽癌就是一个很好的例子，它与EB病毒有关。通过相隔一个月的两轮cfDNA筛查，可以发现鼻咽癌风险较高的个体。若两次检测均呈阳性，则患者将接受内窥镜检查和其他检查。在对2万名香港受试者进行筛查时，研究团队发现了34例鼻咽癌病例，其中大多数处于I期。这种早期筛查将鼻咽癌死亡率降低了10倍。在四年后的第二轮筛查中，又发现了24例病例。

卢教授提出了“片段组学（fragmentomics）”这个术语。事实证明，胎儿的cfDNA片段比血液循环中的母体DNA片段要短一些。如今，他的研究小组正尝试使用长读长测序，而过去十几年他们一直依赖短读长测序。卢教授称，在怀孕和癌症中，15-30%的cfDNA是以长片段DNA的形式存在的。“在过去的25年里，”他打了个比喻，“我们一直在研究怀孕期间的短信。现在我们可以看看Word文档了!”

基因治疗

第二位演讲者是Donald Kohn博士，他是加州大学洛杉矶分校的顶尖儿科血液病专家，开创了自身免疫性疾病和其他血液疾病的基因疗法。

Kohn表示，基因疗法有三大优势：1) “一劳永逸的”单次治疗；2) 解决未满足的医疗需求；3) 只需对几十名患者进行试验就能测试疗效。在过去的几年中，基因疗法已被批准用于治疗遗传性失明（Luxturna）、脊髓性肌萎缩（Zolgensma）、血红蛋白病（Zynteglo）、血友病（Hemgenix）和杜氏肌营养不良症（Sarepta）。

Kohn领导的团队与伦敦大学学院的Claire Booth博士合作，对腺苷脱氨酶缺乏引起的重度免疫缺陷症（ADA-SCID）患者进行了试验，最近还报告了使用碱基编辑来治疗其他遗传性SCID的重大进展。

之后，Kohn回顾了镰刀型细胞贫血症（SCD）的研究进展，该病患者的平均寿命为45岁。多种方法在临床中显示出前景，包括用慢病毒载体添加基因；通过siRNA破坏BCL11A红系增强子；以及靶向γ-球蛋白启动子序列来促进基因表达。碱基编辑技术有望直接编辑β-球蛋白基因中的SCD突变。目前，美国FDA正在审批全球首个基于CRISPR基因编辑的细胞疗法（Vertex exa-cel）。

精准肿瘤学

在最后一场演讲中，芝加哥大学的肿瘤学家Olufunmilayo Olopade博士就乳腺癌的精准医疗发表了精彩的演讲。她首先回忆了20世纪90年代初“一个了不起的黑人家庭”，一位34岁的女性带着所有家庭成员和五代家谱来做乳腺癌检测。自从发现BRCA1基因以来，Olopade一直倡导在常规癌症治疗中使用基因检测。

Olopade强调了美国乳腺癌死亡率的种族差异。她说，在上世纪70年代，由于缺乏有效的药物，在统计学上没有明显的差异。但自从有了乳腺钼靶检查和他莫昔芬之后，黑人女性尽管发病率较低，但ER阳性癌症的死亡率明显更高。总体而言，两者的死亡率有40%的差距。

她接着讨论了符合人口统计学特征的参考基因组的必要性，以及开发基于生物标志物的疗法的必要性。她说，目标是“在正确的时间使用正确的靶向药物”。她目前正在研究一种多基因风险评分，有助于黑人乳腺癌患者的筛查。

Olopade表示，最终的目标是将基因检测纳入主流。“如果可以进行基因检测，你会接受吗？”她问。他们的目标是开发所有患者都能负担得起的检测方法，否则只会扩大医疗保健差距。 “之后我们就能实现个性化医疗了，”她说。