从线粒体功能入手，改善肿瘤免疫疗法

现在可以肯定的是，衰竭过程受到“细胞的动力”——线粒体的显著影响。

当线粒体呼吸失败时，会触发一系列反应，最终导致T细胞的遗传和代谢重编程——这一过程会导致它们的功能衰竭。但是这种T细胞的“衰竭”是可以被抵消的:细胞代谢的药理学或遗传优化增加了T细胞的寿命和功能。例如，这可以通过过度表达线粒体磷酸转运体来实现，该转运体驱动提供能量的分子三磷酸腺苷的产生。

这些发现是由免疫学研究所的Martin Vaeth博士领导的研究小组在《Nature Communications》杂志上发表的。“我们乐观地认为，我们的发现将有助于改善癌症免疫治疗，”这位科学家说。          

CAR-T细胞疗法的可能改进

例如:CAR-T细胞疗法在治疗白血病和淋巴瘤方面已经显示出显著的疗效。CAR-T细胞是经过实验室改造的淋巴细胞，用来对抗不同类型的癌症。然而，当涉及到实体肿瘤时，CAR-T细胞也倾向于衰竭，限制了它们在这种情况下的成功。

JMU的科学家说:“我们的实验表明，线粒体代谢的增强也增加了慢性感染中病毒特异性T细胞的寿命和功能。”似乎这种策略也可以用来增强基于T细胞的免疫疗法用于癌症治疗。

详细实验

“人们通常认为，观察到的线粒体(能量)代谢的变化是T细胞衰竭的结果，”Vaeth说。为了证明线粒体功能障碍是T细胞衰竭的真正原因，他的研究小组开发了一种新的遗传模型。它关闭线粒体磷酸转运蛋白(SLC25A3)，使T细胞的线粒体呼吸瘫痪。

因此，T细胞被迫转向其他代谢途径，主要是有氧糖酵解，以满足三磷酸腺苷形式的生物能量需求。然而，这种代谢适应导致T细胞中活性氧的产生增加。

氧自由基水平升高可防止转录因子缺氧诱导因子1 α (HIF-1 α)的降解。HIF-1- α蛋白的积累导致T细胞的遗传和代谢重新编程，加速它们的衰竭。

“这种依赖HIF-1的T细胞衰竭控制以前是未知的。它代表了线粒体呼吸和T细胞功能之间的关键调节回路，在T细胞衰竭过程中充当‘代谢检查点’，”Vaeth解释说。

考虑组织作为T细胞的生存环境

接下来，他的团队想要探索线粒体呼吸如何影响T细胞的表观遗传编程，例如通过组蛋白的翻译后修饰，以及T细胞代谢与局部组织微环境的相互作用。

根据Martin Vaeth的说法，这是特别重要的，因为肿瘤中的营养供应和氧张力与健康组织有很大的不同，T细胞必须积极应对这种具有挑战性的环境。新的技术发展，如空间转录组和代谢组分析，为在组织微环境的背景下系统地、高分辨率地研究这些问题提供了令人兴奋的新可能性。

Mitochondrial dysfunction promotes the transition of precursor to terminally exhausted T cells through HIF-1-alpha-mediated glycolytic reprogramming. Nature Communications, 2023; 14 (1)