发布日期： 2023年11月10日
来源：AAAS
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霍奇金淋巴瘤是年轻人中最常见的淋巴瘤之一。它的特点是存在较大的B淋巴细胞，这是不寻常的，因为它们的表面上有许多其他免疫细胞的识别标记，比如在吞噬细胞、树突状细胞或T细胞上发现的那些标记。现在，由实验和临床研究中心(ECRC)的Stephan Mathas领导的一个团队解释了这些变化是如何在细胞中发生的，以及它们有什么影响。ECRC是Max delbrck中心和柏林慈善机构
“在这些情况下，IRF4内部只有一个氨基酸发生了改变:IRF4在99号位置含有精氨酸而不是半胱氨酸，”Mathas解释说。“我们主要与来自英国伯明翰的Pierre Cauchy和Constanze Bonifer合作，证明了这完全改变了转录因子的功能:它不再与通常的DNA结合位点结合，而是与通常不被识别的其他DNA基元结合。这从根本上改变了基因活动的调节。”
结果，B淋巴细胞被阻止成熟为产生抗体的浆细胞。由于这种突变在霍奇金患者中很常见，研究人员怀疑它可能对肿瘤细胞有利。因此，他们决定制造健康的B细胞，既能产生“正常”的IRF4，也能产生改变的IRF4，然后分析哪些基因受到突变体的调节。当IRF4-C99R突变体被打开时，健康浆细胞程序保持沉默。相反，它导致了与霍奇金淋巴瘤相关的基因的上调，这些基因在健康状态下根本不能被IRF4激活。
IRF4-C99R突变体中相对较大的精氨酸不再适合通常的DNA对接位点，但它确实与DNA上的其他位点结合良好。这导致了疾病相关基因的激活。
“对我们来说，一个关键的发现是，一个点突变可以导致DNA结合能力的丧失和增加，从而对基因功能产生根本性的影响，”尼古拉·施吕?纳博士说，他是该研究的第一作者之一，与皮埃尔·柯西一起。这种DNA结合位点的变化很难用生物信息学技术来预测。Schleu?ner说，这就是为什么将伯明翰、温哥华和柏林的MDC-BIMSB的研究人员的实验工作与创新的生物信息学分析结合起来是如此重要。
此前，由Mathas的团队和国际合作者在2023年1月发表在《科学免疫学》(Science Immunology)上的一项研究已经表明，改变这种转录因子中的单个氨基酸会产生重大影响。在这项研究中，科学家们发现了一种IRF4突变，它位于几个氨基酸之外，导致儿童出现严重的、以前未知的免疫缺陷。“我们相信我们已经描述了一种在其他疾病中也起关键作用的机制，”Mathas强调说。
目前的研究表明，有可能阻断转录因子的错误激活。“现在很难直接阻断转录因子。但现在我们知道突变结合位点在哪里，我们可以寻找恰好占据这些DNA结合口袋的抑制剂，同时不影响健康细胞，”Mathas说。
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