Cell Metabolism：敲除细胞压力基因可预防1型糖尿病

该研究还发现，在改良的小鼠β细胞中发现的变化也存在于人类β细胞中，这些细胞能够在1型糖尿病中广泛存在的β细胞死亡中存活下来。

这给研究人员带来了希望，他们的研究结果发表在《Cell Metabolism》杂志上，可能会指出一种潜在的新治疗方法，可以在糖尿病发展的早期进行管理。全世界有多达2000万人患有1型糖尿病，导致青光眼、神经损伤、高血压和中风。在美国，它使预期寿命缩短了十多年。

“当我们吃东西时，我们的β细胞每分钟产生大约100万分子胰岛素，以帮助维持正常的血糖水平，”威斯康星大学麦迪逊分校生物分子化学教授、这项新研究的资深作者Feyza Engin说。“这是一项艰巨而有压力的工作，尤其是对这些被称为内质网的β细胞的一部分来说。”

内质网就像细胞的仓库。它折叠β细胞产生的胰岛素蛋白分子，将它们打包运送到身体的其他部位。如果蛋白质折叠过程出现问题，运输过程就会倒退甚至停止，从而给内质网造成压力。当细胞与未折叠的蛋白质作斗争时，一种叫做Atf6的应激反应基因会活跃起来。但如果Atf6不能解决蛋白质折叠的问题，长期的压力最终会杀死细胞。

Engin的实验室培育了一系列易患糖尿病的小鼠，它们的细胞中没有Atf6基因。这些小鼠没有遭遇它们典型的命运，而是没有患糖尿病。对β细胞表达的基因的分析表明，这些细胞提前进入了一种叫做衰老的状态。

衰老是细胞生命周期的一个阶段，在此期间细胞停止分裂并停止其他正常的细胞活动。衰老细胞会释放炎症信息分子，引发免疫系统反应，从而给邻近细胞造成问题。

“我们将1型糖尿病小鼠胰腺细胞中的Atf6基因移除并敲除，结果它们没有患上糖尿病，”Engin说。“这些细胞没有死亡，而是出乎意料地进入了早期衰老状态，启动了有益的免疫反应，帮助细胞在自身免疫攻击中存活下来。”

DNA损伤、压力和衰老都会引发衰老，从而引起免疫系统的反应，清除衰老细胞。如果免疫系统不能清除这些细胞，它们就会积聚并引起慢性炎症和疾病。

“没有Atf6的β细胞表现出短暂的衰老，并开始释放这组蛋白质，包括白血病抑制因子，或LIF，招募保护性免疫细胞M2巨噬细胞，”Engin说。

巨噬细胞是一种吞噬病原体、异物、死细胞等不属于人体的东西的白细胞。在atf6基因敲除小鼠的胰腺中，M2巨噬细胞似乎在改变的β细胞周围工作，缓解炎症，帮助减少其他有害衰老细胞的积累。这导致了更健康的组织，改善了β细胞的健康和功能，避免了1型糖尿病。

Engin说，更令人兴奋的是，在小鼠身上的新研究结果似乎与人类细胞的反应非常接近。通过血液测试，医生可以在β细胞死亡前几个月确定哪些人有患1型糖尿病的高风险。

“这可能是基于药理抑制Atf6或诱导LIF和其他分泌蛋白的治疗的完美时间框架，”Engin说。“如果我们能及时到达那里，保护这些短暂衰老的细胞，糖尿病的发病可能会被预防。”

虽然几乎所有的β细胞都在糖尿病中死亡，但仍有少数细胞存活下来——尽管数量太少，不足以成为有效的胰岛素供给者。为了看看他们在小鼠身上的发现是否适用于人类，Engin的实验室与凯斯西储大学、布鲁塞尔自由大学和马尼托巴大学的合作者一起，研究了取自糖尿病患者的β细胞样本。

“在那些存活下来的β细胞中，我们发现降低了Atf6活性和早期衰老基因表达模式，这表明阻止小鼠患糖尿病的相同过程可能也能保护人类中这些残余的β细胞，”Engin说。

研究人员希望在这些发现的基础上，进一步研究衰老在1型糖尿病和其他疾病中的作用和潜在益处。