发布日期： 2023年11月15日
来源：Nature Materials
文章内容
大多数乳腺癌起源于母乳管的内壁，如果它们留在那里，是很容易治疗的。但是一旦这些癌症具有侵袭性——突破导管周围的薄基质，即基底膜，并扩散到周围组织——治疗就变得更具挑战性了。
在11月13日发表在《自然材料》(Nature Materials)杂志上的一篇最新论文中，斯坦福大学(Stanford)的研究人员揭示了一种新的物理机制，乳腺癌细胞利用这种机制爆发并变得具有侵袭性。他们发现，除了现有的降解基底膜的化学方法外，癌细胞还会集体变形并撕裂基底膜屏障。
机械工程和生物工程副教授Ovijit Chaudhuri说:“当研究这种入侵过程时，重点通常放在单细胞上。但我们所知道的是，这种入侵实际上是集体性的，涉及细胞群共同努力穿透基底膜。我们的工作已经阐明了细胞如何共同作用以突破基底膜，推进了我们对癌症进展中这一关键转变的基本理解。”
先前的研究表明，单个癌细胞可以产生一种叫做蛋白酶的酶，这种酶可以分解一些基底膜，但是抑制蛋白酶的治疗并不能阻止癌细胞的破坏。Chaudhuri和他的同事们认为一定有其他机制在起作用，所以他们开发了一个新的模型来研究乳腺癌和基底膜的三维关系。
“我们真正关注的是其中涉及的机械力，这是一个不同的视角，”该论文的主要作者之一Julie Chang说。“目前的模式是细胞使用化学物质通过基膜降解，但我们表明，物理方面也同样重要。”
研究人员设计了一种3D水凝胶，它模拟了乳腺组织和培养的细胞结构(称为腺泡细胞)的特性，腺泡细胞表现出乳腺导管的特征，并被自己的基膜包围。他们用荧光标记标记基底膜，这样他们就可以看到和测量癌细胞与基底膜相互作用时的任何变形。他们所看到的让他们吃惊。
被困在腺泡内的癌细胞一起膨胀，导致基底膜像气球一样伸展。这一拉伸过程使基底膜变薄和变弱，从而使靠近基底膜的癌细胞施加额外的力打开孔并逃逸。
Chaudhuri实验室的博士后研究员、该论文的共同主要作者Aashrith Saraswathibhatla说:“细胞在一致地扩张和增加体积，然后局部拉扯基底膜。这种总量扩张以前从未被预测过——没有人想到过。”
研究人员确定，他们的3D模型的关键发现与浸润性乳腺癌患者的情况一致。他们还咨询了宾夕法尼亚大学的同事，后者能够通过计算模型验证他们的结果，证实所涉及的物理力在理论上可以使细胞突破基底膜。
了解癌细胞是如何一起行动的，以及它们所施加的机械力，可能会导致新的治疗策略来阻止癌细胞的入侵。它还可以帮助研究人员确定哪些患有侵袭性乳腺癌的患者最有可能发生癌症爆发和扩散，这可能会导致更有针对性的治疗。
虽然这项工作只是迈向这些可能性的第一步，但研究人员仍在继续在这一领域取得进展。他们正在研究一旦癌细胞突破基底膜，它们是如何与周围的乳腺组织发生物理上的相互作用的，并深入了解基底膜本身——研究其机械和结构特征——以更深入地了解为什么有些肿瘤具有侵袭性，而另一些则没有。
Chaudhuri说:“这种全球体积扩张机制代表了对乳腺肿瘤如何变得具有侵袭性的新见解，它源于3D培养模型的发展，使我们能够可视化侵袭过程。它强调了细胞群共同作用时产生的紧急行为，这些行为使癌症得以入侵。”
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