Science子刊：两篇文章发现ALS新细胞机制

该研究结果发表在Science Advances和Cell Reports上，提高了对ALS的认识，ALS是一种进行性神经退行性疾病，攻击大脑和脊髓的运动神经元，并为靶向治疗的未来发展提供了支持。

据莱斯特纳肌萎缩侧索硬化症基金会估计，目前美国有3.2万人患有肌萎缩侧索硬化症。ALS有两种类型:散发性(非遗传性)，占所有ALS病例的90%以上，以及家族性(遗传性)。

在发表在《Science Advances》杂志上的论文中，Kiskinis团队研究了一种家族性ALS，这种ALS是由C9ORF72基因的重复基因序列引起的，这是ALS的最大遗传原因。

根据Kiskinis的说法，健康人的基因组中可能有20个重复的C9ORF72，而ALS患者可能有数千个重复。这些重复序列通过非规范途径转录和翻译，在神经元中产生不规则RNA和二肽(由肽结合的两个氨基酸分子)。

Kiskinis的研究小组假设，这种级联效应是导致这种类型的ALS运动神经元功能获得毒性的原因。这促使他们研究使这些重复二肽(R-DPRs)毒性增加的机制。

利用计算和实验技术，研究人员发现R-DPRs对RNA分子具有很强的结合亲和力。然后，他们使用了一种叫做交联免疫沉淀(CLIP-seq)的技术来分离特定的RNA片段，发现R-DPRs只与核糖体RNA结合。具体来说，聚GR二肽与核糖体RNA结合，损害核糖体稳态，这是细胞分化和细胞整体构成所必需的过程。

利用这些发现，研究人员随后设计了一种RNA“诱饵”，诱使聚GR与看似是核糖体RNA的东西结合——或者在这种情况下，是诱饵。在体内模型和来自C9ORF72突变患者的iPSC神经元中，诱饵分子抑制了毒性。

Kiskinis说:“我们使用多种不同的方法表明，我们设计的分子——‘诱饵’——与这种多GR蛋白结合得非常高，而且特异性很强，在与它结合的过程中，它阻止了它与核糖体RNA结合，阻止了它进入细胞核，而核糖体RNA是毒性最强的地方。它证明了具有这些‘诱饵’能力的RNA分子可以治疗的原理，它也加强了C9ORF72突变的许多毒性与损害核糖体生物学有关的假设。”

研究人员现在正在优化诱饵分子的化学成分，并打算在其他ALS模型中进行测试。

“当我们给这些突变的患者提供这种诱饵分子时，来自iPSC的神经元存活的时间更长，这意味着它做了一些好事，这让我们感到兴奋。我们只需要弄清楚它是否是一种可行的、变革性的治疗方法，”Kiskinis说。