首次证明：DNA复制酶聚合酶的“校对”能使DNA免受严重损伤

来自东京都大学的研究人员已经确定了人体DNA修复机制的关键因素。他们首次证明，DNA复制酶聚合酶epsilon的“校对”部分确保了DNA链受损部分的复制安全终止，最终使DNA免受严重损伤。这一新知识为科学家们提供了使抗癌药物更有效的方法，以及新的诊断方法。

我们的DNA受到了攻击。每天，在单个细胞中，大约有55000个单链断裂(SSBs)出现在构成DNA螺旋的链中。当聚合酶，复制DNA链的分子，试图从断裂的DNA链中制造新的螺旋时，它们可以破坏螺旋，产生所谓的单端双链断裂(seDSB)。幸运的是，细胞有自己的方法来处理链损伤。一种是同源定向修复(HDR)，双链断裂是固定的。另一种是“分叉逆转”，复制过程被逆转，首先防止单链刻痕变成dsb。

叉反转背后的确切机制尚不清楚。了解如何预防DNA损伤不仅对预防癌症至关重要，而且对确保依赖DNA损伤的抗癌药物的有效性也至关重要。比如喜树碱(CPT)，这种抗癌药物会导致大量单链断裂;由于癌细胞倾向于更快地复制，它们会产生大量的sedsb并死亡，从而使正常细胞受到的伤害更小。

现在，由东京都大学平田kouji Hirata教授领导的一个国际团队对叉子反转的工作原理有了新的了解。他们把重点放在聚合酶epsilon上，这种酶负责从DNA的一部分解压缩中生成新的DNA。他们发现外切酶，即确保复制准确性的聚合酶的“校对”部分，发挥了关键作用，这是对叉反转背后大部分未知的分子机制的一个新的、罕见的见解。

首先，他们发现缺乏外切酶部分的细胞对CPT暴露表现出很强的易感性。抑制一种被称为PARP的因子也会导致细胞死亡增加，而PARP是已知唯一影响叉子逆转的因素。然而，当两者都被抑制时，细胞死亡没有进一步增加，而不是与PARP相比。这表明PARP和聚合酶epsilon外切酶共同作用触发叉反转。此外，研究小组还研究了BRCA1(乳腺癌易感蛋白)基因编码被破坏的细胞;外切酶的额外缺陷导致对CPT的敏感性急剧增加，远远超过任何缺陷的预期。由于BRCA1缺乏与乳腺癌的高风险有关，这种外切酶可能会成为药物治疗更有效的目标。

这项工作的意义是多方面的。他们已经证明，靶向聚合酶epsilon外切酶的药物可以增强抗癌药物的作用。同样重要的是，外切酶的缺陷也已经在多种癌症中发现，包括肠癌;这使得这些细胞有可能受损分叉逆转能力，这是未来诊断和治疗的一个有希望的目标。