染色质图谱解释儿童急性淋巴细胞白血病的异质性

St. Jude儿童研究医院的科学家描述了导致最常见的儿童癌症——急性淋巴细胞白血病(ALL)亚型之间差异的基因调控网络。这项研究在一组患者样本中检测了染色质(压缩DNA的包装)，其数量是以往任何研究的六倍。这些结果为更好地理解患者预后差异的原因并最终改善治疗提供了宝贵的资源。研究结果发表在今天的《Cell Genomics》杂志上。

“我们想了解所有亚型在基因组水平上如何彼此不同，并回答这个问题，是什么使白血病细胞成为白血病细胞而不是健康细胞?”通讯作者Daniel Savic博士说。“为了做到这一点，我们绘制了非编码分子开关的活动，这些开关控制基因表达，有助于患者肿瘤细胞中基因调控网络的形成，并将它们与健康细胞进行比较。”

大多数癌症研究都集中在发生在基因组“编码”部分的突变上，人类DNA中不到2%的部分含有基因。然而，占其余98%的“非编码”基因组部分也很重要，它包含控制基因如何以及何时表达的指令。先前的研究表明，影响非编码基因组部分的蛋白质的破坏在几种类型的癌症中很普遍。

因此，圣犹达的研究小组检查了非编码基因组，以了解是什么使癌细胞成为癌细胞。为了做到这一点，科学家们测量了染色质的可及性，染色质是细胞核中压缩DNA的包装。这决定了在特定的癌细胞中哪些DNA片段可以被读取。这些癌细胞可用的DNA指令和基因，被称为基因调控网络，是了解癌症身份的关键，也可能是了解癌症弱点的关键。

Savic补充说:“某些亚型的ALL对目前的治疗反应不佳，在许多情况下，我们不明白为什么。这一资源可用于识别在这些异质性治疗反应中起作用的潜在基因调控差异。考虑到基因调控网络的这些变化，在未来，我们理论上可以修改或产生治疗方法，以更有效地治疗每种亚型。”

染色质可及性:“基因组之窗”

染色质指的是DNA和蛋白质，它们有助于有效地组织和包装我们的遗传物质。当染色质关闭时，它会阻止基因表达。当染色质打开时，它使DNA更容易被基因表达，并允许DNA形成三维结构来调节这种表达。基因表达是利用DNA片段(基因)中包含的信息来创造功能性产品(如蛋白质)的过程。

圣犹达研究小组评估了156个儿童白血病样本非编码基因组中染色质的开放或封闭程度。通过观察可接近的染色质和分子开关或驻留在那里的指令，研究人员深入了解了决定细胞类型(包括健康细胞和癌细胞)的复杂基因调控网络。

“染色质可及性是基因组的窗口，”第一作者、圣犹达药学院的Kelly Barnett博士说。“尽管基因组很大，有30亿个碱基对，但我们已经缩小了哪些领域是了解儿科ALL的重要领域。”

把人类基因组想象成一个有窗户的大房子。有些窗户是完全关闭的，有些窗户是完全打开的。打开的窗户允许里面的人(转录因子)进行改变;关上的窗户把人挡在外面。染色质可接近性分析着眼于哪些窗口是打开的，允许人们进入——基因组中那些打开的、活跃的、被转录因子束缚的地方。研究人员发现了数千扇打开的窗户，记录了健康细胞和癌细胞之间的差异，也许更重要的是，记录了所有亚型之间的差异。

在ALL中寻找转录因子足迹

研究结果还包括通过打开或关闭特定基因，对转录因子或参与基因表达的蛋白质的足迹进行全面分析。这些足迹是蛋白质调控基因表达可能结合开放染色质的预测位置。重要的是，圣犹达研究小组发现，不同亚型之间转录因子结合的模式不同，这为理解癌症亚型中细微的基因调控差异提供了另一种方法。

研究人员发现，将156个患者样本的染色质可及性和转录因子足迹结合起来——确定哪些窗口是打开的——可以用来预测白血病亚型，准确率为89%。传统方法，如基于数千个样本的RNA测序，有91%的预测准确率，这表明这种新方法可以提高亚型识别，因此可以提高样本量较大的治疗方法或与传统RNA测序方法相结合的治疗方法。

科学家们绘制的地图被认为是最高质量的，是由研究中的黄金标准样本绘制的。该小组使用了从患者身上提取的癌症活检，并将其尽快送到实验室。这些新鲜的样本比早期研究中使用的细胞系更能代表ALL。

Barnett说:“直接来自患者样本的大量数据对该领域非常有价值。从直接患者样本中获得的表观基因组数据集，如染色质可及性图，存在重大差距。这项研究是我们填补这一空白的努力，为科学界提供了有用的资源。”