Nature Genetics挑战性新发现：一种对胰腺形成至关重要的基因只存在于人类等少数动物中

了解人类胰腺是如何发育的，对于科学家们在治疗1型糖尿病的过程中制造出产生胰岛素的β细胞至关重要。现在，科学家们有了一个独特而惊人的发现——一种对人类胰腺形成至关重要的基因，在几乎所有其他动物中都不存在。

胰腺中的β细胞产生调节血糖的胰岛素。每一种哺乳动物都需要胰腺β细胞才能生存。在确诊的1型糖尿病患者中，没有或很少有工作的β细胞。

发表在《自然遗传学》杂志上的这项新发现挑战了关于发育调控如何进化的假设。到目前为止，科学家们一直认为，在进化过程中，对关键器官和功能发育至关重要的基因是高度保守的，这意味着从鱼类到人类，不同物种之间的遗传途径是相同的。然而，这种名为ZNF808的基因只存在于人类、黑猩猩和大猩猩等其他类人猿以及猕猴等一些猴子身上。

这项由惠康基金会资助的研究是由埃克塞特大学医学院、剑桥大学和芬兰赫尔辛基大学的研究人员进行的。这项研究显示了人类与其他经常用于研究的动物(如老鼠)有多么不同，强调了研究人类胰腺的重要性。

埃克塞特大学医学院的首席作者Elisa De Franco博士说:“我们的发现确实令人惊讶，这是我们所知道的唯一一个对人类和灵长类动物器官发育至关重要的基因在其他动物中不存在的例子。”你可能会认为，只有在灵长类动物身上发现的基因才能调节灵长类动物特有的特征，比如大脑大小，但这种基因并非如此，它与所有脊椎动物共有的一个器官的发育有关!我们认为这表明，为了达到目的，高等灵长类动物一定发生了进化转变。”

“我们正在探索的一个假设是，胎儿的胰腺在进化上受益。人类的婴儿是通过骨盆出生的，所以他们不能在子宫里呆太长时间，因为他们会变得太大而无法出生。相反，为了应付早产和不需要持续喂养的生存，它们需要比其他动物出生时脂肪更多。当胎儿的胰腺产生更多的胰岛素时，这些脂肪就会被储存下来。我们的研究表明，人类胎儿比其他动物有更多与胰岛素相关的生长。

“这项研究确实强调了研究人类胰腺的重要性，以便了解和找到新的糖尿病治疗方法。”动物研究很重要，但它只能告诉我们这么多。我们知道人类和其他动物之间存在着根本的差异，比如老鼠，它们经常是这个领域的研究对象。人类的胰腺在外观、功能和发育上都是不同的。我们的基因发现可以帮助我们理解为什么会这样。”

ZNF808属于一个最近进化的蛋白质家族，它结合并“关闭”DNA的特定区域，这些区域也在进化方面最近发展。几十年来，这些DNA区域一直被认为是“垃圾”DNA，没有任何意义，但最近的新技术使我们能够发现它们的功能。我们的研究结果证实，我们DNA的这些区域在人类发育过程中发挥着重要作用。

“这些发现表明，像ZNF808这样的基因，即使在进化过程中相对‘最近’，也能在人类发展中发挥关键作用。”ZNF808是调节我们基因组的最大但也是研究最少的蛋白质家族的成员。我们的DNA中有数百个像ZNF808这样的基因，许多灵长类动物甚至是人类特有的，我们的研究结果证明了这些基因是如何在人类健康中发挥关键作用的。”

埃克塞特大学(University of Exeter)的研究人员检测了世界各地出生时没有胰腺的患者的基因样本后，发现ZNF808参与了人类胰腺发育，并发现他们都有导致ZNF808缺失的基因变化。然后，他们与剑桥大学和赫尔辛基大学的同事合作，在实验室中使用干细胞研究ZNF808缺失的影响。结果表明，在人类发育早期，当细胞需要“决定”是成为胰腺还是肝脏时，ZNF808起着重要的作用。

来自卢顿的12岁的Tania Bashir也分享了自己的基因样本。她的父亲研究进步表示欢迎。“找到发生这种情况的原因很重要。我们一直想知道——现在我们知道了。下一个重要的步骤是了解这对科学的未来意味着什么。我的梦想是，有一天，科学家能够对干细胞进行基因改造，培育出人类胰腺，并将其植入塔尼亚体内，并有可能治愈她。我不知道这是否有可能，但我知道这种理解是向前迈出的关键一步。”

赫尔辛基大学的Timo Otonkoski教授说:“天生没有胰腺的人的输入是这一发现的基础。如果我们没有在这些患者身上发现这种基因的变化，没有人会想到ZNF808在胰腺发育中起作用。我们研究的最终目标是将这些知识转化为能够在实验室中操纵干细胞产生可以产生胰岛素的β细胞。这可能是治疗1型糖尿病的关键。我们的发现是理解人类胰腺独特之处的重要一步，这可能有助于这一领域的发展。”

这项研究得到了惠康基金会、英国糖尿病基金会和埃克塞特国立卫生研究院生物医学研究中心的支持。这篇论文题为“灵长类特异性ZNF808对人类胰腺发育至关重要”，发表在《自然遗传学》杂志上。

Tania Bashir的故事

Tania Bashir，双胞胎2号，出生时只有1.1公斤，早产5周，通过紧急剖腹产出生，没有胰腺。

她的母亲说:“从第20周开始，每周的扫描都很紧张。我们被告知小一点的双胞胎很有可能活不下来，所以我们对朋友、家人、甚至她的其他三个兄弟姐妹都隐瞒了我们有一个双胞胎的事实。”

Tania Bashir的父亲是卢顿的一名特许硬件工程师，他回忆说:“Tania Bashir的体重和一袋糖差不多;他们立刻意识到她患有新生儿糖尿病，但她也没有生长或增加体重。经过八周的调查、检查和扫描，医生才确定她没有胰腺。我们的生活从此改变了。”

现年12岁的Tania Bashir不仅不能分泌胰岛素来控制血糖，而且不能分泌酶来将脂肪、蛋白质和碳水化合物分解成甘油三酯、氨基酸和糖等更小的分子，从而使它们能够通过肠道进入血液。今天，在她父母的支持下，她过着相对正常的生活，尽管晚上仍然需要通过管子喂食特殊的液体，并长期使用胰岛素泵。但她的父亲回忆起她小时候那些充满恐惧和不确定的黑暗日子。

“一开始，我们被告知她活不到出生，接下来的几周也活不了。我记得当时我有意识地想，我不想太依恋她，因为她死后，我们中的一个必须要坚强。最后，我们不再问了。你通常会向医学专业人士寻求答案，但由于这种情况非常罕见，在英国或世界各地都没有这样的经历。我们和医疗专家一起学习，互相推动，为塔尼亚找到更好的解决方案。我们真的很幸运，卢顿和邓斯特布尔医院有一支出色的团队。”

研究人员通过Facebook找到了一个小的全球家庭网络，提供了一些共享的经验。当Tania Bashir六个月大的时候，这个家庭就与埃克塞特大学的研究小组建立了联系，该小组专门研究糖尿病的遗传原因。他们参观了实验室，“我记得我当时想，‘我喜欢他们在这里做的事情——我们可以得到答案。’”

十年后，通过对塔尼亚DNA中的所有基因进行测序(一种称为全外显子组测序的技术)，埃克塞特大学的研究小组发现了一种对人类胰腺发育至关重要的基因，这种基因只存在于人类和一些猴子身上，而不存在于其他哺乳动物身上。塔尼亚的基因样本是仅有的13个生来就没有胰腺的孩子之一。

Imran对这一进展表示欢迎。“有一个答案很重要。它在“为什么”的问题下画了一条线，但旅程远未结束。与1型糖尿病患者不同，Tania Bashir的免疫系统不会攻击她的胰腺，因此胰腺可以在她的体内发挥作用。我相信有可能利用这项研究来修改干细胞，用塔尼亚自己的细胞培育出胰腺，这些细胞可以植入她体内。我知道这听起来像科幻小说，但40年前，还没有互联网这种东西。现在我们可以在世界各地即时分享时刻。世界上正在发生着一些惊人的科学进步，埃克塞特大学所做的工作让我们离实现我的梦想又近了一步。”

埃克塞特大学医学院的Elisa de Franco博士说:“我们的发现确实表明了研究罕见病患者的DNA对于了解器官如何发育和功能的重要性。”我们非常感谢像Tania Bashir和她的家人这样的人，没有他们，这一切都不可能发生。”