具有跨粘膜转运特性的长效生物制剂，可抑制SARS-CoV-2病毒变体

当COVID-19大流行首次开始时，没有有效的抗病毒药物可用于对抗这种疾病。然而，在创纪录的时间内，所谓的单克隆抗体被开发成一种挽救生命的治疗方法。现在，3年过去了，由于突变改变了刺突蛋白，没有一种批准的抗体能有效地对抗新的SARS-CoV-2病毒变体。

虽然疫苗可以预防严重疾病，但仍然迫切需要有效的病毒阻断剂用于治疗或预防。这对免疫功能低下的患者尤其重要，这意味着他们的免疫系统较弱。这类患者可能患有某种疾病，或者正在接受免疫抑制药物治疗。例如，患有严重原发性免疫缺陷疾病的患者，接受器官或干细胞移植或癌症治疗的患者，如嵌合抗原受体car - t细胞疗法。

为了满足这一需求，正在开发新的单克隆抗体，通过阻断病毒的突刺蛋白来中和最近的病毒变体。然而，当病毒继续变异和进化时，这些药物可能再次失去效力，这对商业开发构成重大挑战。

另一种有吸引力的方法是使用可溶性重组人血管紧张素转换酶2 (ACE2)蛋白作为SARS-CoV-2的诱饵受体。其基本原理是基于ACE2是病毒的细胞受体这一事实，因此，与ACE2结合是发生感染的先决条件。因此，虽然病毒可能会发生突变，从而逃避刺突特异性抗体的识别，但它必须保持与ACE2结合的能力才能繁殖。然而，可溶性重组ACE2的挑战在于，它在人体内的血浆半衰期只有10小时，当需要全身和粘膜组织存在时，这并不是最佳的。

在目前的工作中，Jan Terje Andersen教授的实验室报告了一种定制的ACE2生物制剂，其中ACE2与工程人类白蛋白变体融合。白蛋白与细胞受体FcRn结合。重要的是，FcRn广泛表达，例如在粘膜上皮细胞屏障上，以及在血管内部的内皮细胞上。在这里，FcRn确保白蛋白有较长的血浆半衰期，因为它从细胞内降解中拯救了白蛋白。所设计的白蛋白变体可以与人类FcRn紧密结合，并确保ACE2融合蛋白获得更长的血浆半衰期。此外，粘膜上皮细胞表达的FcRn以非侵入性的方式将融合蛋白转运到体内。人类ACE2也被设计为增强与刺突蛋白的结合，因此，该生物制剂显示出阻断所有测试的SARS-CoV-2变体的细胞感染的强大能力。

“对FcRn复杂生物学的深入了解为生物制剂的设计提供了一系列机会，这些生物制剂可以改善药代动力学特性，并通过身体的选择性屏障进行递送。该研究的资深作者Jan Terje Andersen说:“经过改造的长效泛sars CoV-2特异性可溶性ACE2生物制剂就是这样一个例子，它应该有吸引力，可以在免疫功能低下的患者中探索预防或治疗用途。”

该项目由Jan Terje Andersen教授领导的适应性免疫实验室领导。该实验室是精确免疫治疗联盟(PRIMA)、挪威研究委员会卓越中心、奥斯陆大学和奥斯陆大学医院的一部分。该研究是与MRC分子生物学实验室、挪威公共卫生研究所、挪威科技大学、塔尔图大学和赫尔辛基大学合作进行的。

这项研究主要由挪威研究理事会和挪威东南部地区卫生局资助。