《Nature Genetics》成瘾的原因很多，有些是天生的

在美国有数百万人吸毒成瘾加州大学圣地亚哥分校(University of California, San Diego)的神经科学家Francesca Telese说:“有很多与成瘾有关的耻辱。并不是每个人都意识到，这是一种像许多其他复杂疾病一样的疾病。”

为了了解成瘾，研究人员通常会观察大脑中的神经元放电或分子特征，但这些工具无法确定不同细胞类型中与成瘾相关的特定分子。为了更详细地了解成瘾的分子基础，在最近发表在《Nature Genetics》上的一项研究中，Telese和她的合作者使用单细胞分辨率技术来更好地了解不同大鼠的可卡因成瘾他们把注意力集中在杏仁核上，这是大脑中与情绪和记忆有关的部分，他们发现许多成瘾的分子标记与细胞如何产生和使用能量有关，这可能指向一种治疗成瘾相关行为的方法。

研究人员通常在他们的研究中使用基因相同的大鼠，这并不能反映个体之间成瘾行为的差异。这项新研究由Telese和索尔克研究所的遗传学家Graham McVicker共同领导，他们使用了基因多样化的大鼠。

“这是一个挑战，”宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的神经科学家Elizabeth Heller说，她没有参与这项研究。“但作者出色地克服了它，为我们了解这些菌株的遗传学和基因表达谱做出了巨大贡献。”

研究人员首先给大鼠服用可卡因，然后大鼠学会了如何自我服用这种药物。最终，他们产生了或高或低程度的成瘾。为了研究在没有药物的情况下成瘾是如何影响大脑的，研究人员接下来扣留了药物，让大鼠经历戒断。通过使用单核RNA-seq和ATAC-seq来测量大鼠杏仁核中的基因表达，Telese和McVicker的团队确定了每个细胞中DNA的不同部分是如何接近的。这使他们能够调查不同细胞类型中哪些基因最活跃，并将这些信息与大鼠服药行为和神经元信号的测量结果配对。

研究人员发现，成瘾程度较高的大鼠在与能量产生和使用相关的基因上存在差异。“细胞使用能量的方式对成瘾相关行为非常重要，”Telese说。能量影响脑细胞的一种方式是通过改变GABA神经递质信号——神经元抑制信号传递的主要方式——这在以前的研究中被认为与成瘾有关当研究人员测量GABA信号时，它在成瘾大鼠的抑制神经元中升高。

这位科学家认为，能量使用的变化也会影响细胞机制的工作方式。例如，一些被称为先锋转录因子的蛋白质可以与DNA结合并改变其构象来影响基因表达，这需要能量。通过观察ATAC-seq数据，研究人员观察到更容易进入的DNA区域是先驱转录因子结合的地方。研究小组假设，这可能是能量与成瘾有关的另一种方式，个体之间的遗传差异可能会改变转录因子的活性和由此产生的成瘾的强度。

虽然这项研究的重点是可卡因成瘾，但Telese很高兴看到最近的一份预印本，该预印本发现，在阿片类药物成瘾的猴子和人类模型中，代谢和能量发生了类似的变化“不是所有的毒品都是一样的，但是上瘾的特征是一样的，”Telese说。“这可能是不同成瘾的共同机制，但当然我们需要对其进行测试。”

McVicker希望将这项研究扩展到更多的大鼠身上，以捕捉基因和成瘾行为的更广泛的多样性，这可以帮助研究人员找到预测个体是否会上瘾的遗传标记。Heller说:“我们必须确定[遗传标记]，以帮助找出人群中最易受感染的人，并可能提供预防支持。”

研究人员正在寻找一种潜在的药物，可以针对这些与人类成瘾相关的途径。在这项研究中，研究小组测试了一种阻断乙二醛酶1的分子，这种酶与GABA能信号有关，发现它减少了大鼠在无药期后寻找和使用药物的倾向。对于人类，Heller认为治疗可能需要更有针对性，以避免影响由这种类型的信号控制的其他行为，但她强调了追求药物治疗成瘾的重要性。“我们没有治疗的选择，”Heller说。“进入这个空间对患者群体来说非常重要。”

McVicker对此表示同意，并补充说，基因研究也可能会削弱围绕成瘾的现有耻辱感。McVicker说:“我们的研究[表明]存在与你的基因有关的分子基础。当我们想到毒品成瘾的流行时，我们应该像对待其他疾病一样对待它。”