破解密码：首次发现p53突变蛋白的哪些特征对推动癌症生长至关重要

来自WEHI的研究人员解开了癌症发展最重要的驱动因素——在一半的癌症中发现的一种突变蛋白——以及它是如何促进肿瘤生长的谜团。

p53蛋白是一种肿瘤抑制因子，在防止癌细胞形成方面起着至关重要的作用。但当它发生突变并在细胞中出现缺陷时，这种蛋白质会显著增加一个人患癌症的风险。研究人员首次揭示了突变蛋白的哪些行为对促进肿瘤生长至关重要——这一发现可能为治疗方案的发展提供新的方向。

摘要：

• 研究结果首次表明，p53突变蛋白的哪些特征对推动癌症生长至关重要。

• 这种蛋白质的突变是癌症发展的最大驱动力，在全球一半的人类癌症中都有发现。

• 这一发现将有助于重新思考用p53突变治疗癌症的方法，从而在未来带来新的和改进的癌症治疗方法。

当它正常工作时，p53蛋白作为一种强大的防御机制，通过确保受损DNA的细胞要么得到修复，要么从我们的身体中移除，从而防止癌症的发展。

如果身体的细胞分裂过程出错，或者基因遗传，这种蛋白质的突变可以由各种环境因素引发，比如暴露在紫外线辐射下。

这些异常可能导致功能失调的蛋白质失去了调节细胞反应的关键能力，从而阻止肿瘤的发展和生长。这就是所谓的功能丧失。

此外，一些研究人员认为，这些突变也会导致一种帮助癌细胞存活和增殖的超负荷蛋白质，即所谓的功能获得。

在一项发表在《癌症发现》杂志上的新研究中，来自WEHI和Trento大学(意大利)的研究人员通过证明哪种功能有助于突变的p53促进肿瘤生长，回答了一个古老的问题。该论文的共同通讯作者、副教授杰玛·凯利(Gemma Kelly)说，了解这些突变究竟是如何导致癌症的，对于了解如何治疗患有功能失调蛋白质的癌症患者至关重要。

“我们的研究提供了第一个证据，表明实际上是功能丧失影响了癌症的生长。我们没有发现功能获得导致癌症生长的证据，”WEHI血细胞和血癌部门实验室主任Kelly副教授说。

“这很重要，因为到目前为止，还没有太多的证据可以正确地表明是蛋白质的丧失还是功能的获得刺激了癌症的生长。”

“如果你看看人类所有的癌症，大约50%的癌症都有p53突变。特定的癌症，如胰腺癌、肺癌和乳腺癌，通常都有这些蛋白质的缺陷。

“我们的发现改变了我们对这些突变的理解，这有助于重新思考如何在开发新的癌症治疗方法时靶向它们。”

前所未有的数据探索

该研究利用强大的基因编辑工具CRISPR去除了12种不同的突变版本的蛋白质，据报道这些蛋白质具有功能获得效应。研究人员发现，无论是癌细胞的生长还是对化疗的反应，都没有发生变化。

利用与特伦托大学(意大利)的重要合作，研究小组还能够恢复p53在蛋白质突变时失去的正常功能。他们在临床前模型中发现，这种方法可以减少癌症的生长。

第一作者Zilu Wang博士以前所未有的深入方式使用DepMap数据库中的这些模型和数据来巩固研究结果。

Zilu Wang说:“有了这些工具，我可以评估157种不同的p53突变。”

“我所研究的突变基本上可以解释至少90%的p53缺陷的人类癌症，这将为开发新的抗癌策略提供重要的见解。”

未来的治疗

共同通讯作者Andreas Strasser教授说，这些发现可以防止数亿美元被浪费在开发无效药物上。

WEHI血细胞和血癌部门负责人Strasser教授说:“目前正在进行的研究正在努力寻找针对功能获得特征的第一种治疗方法。”“我们的研究结果表明，这种治疗方法没有进一步的优点，重点需要转移到恢复突变蛋白失去的功能和正常的肿瘤抑制能力上。”