PNAS挑战传统观点：病原体使用武力来破坏免疫防御

这项发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences)上的研究，在对抗导致结核病、疟疾和衣原体等毁灭性传染病的细胞内病原体的斗争中，引入了一种潜在的改变游戏规则的方法。众所周知，这些疾病很难治疗，因为病原体在宿主细胞内受到保护。

“使用寄生虫弓形虫作为我们的代表性病原体，我们的工作表明，一些细胞内病原体在进入宿主细胞时可以施加物理力，从而使病原体逃避降解并在细胞内存活，”该研究的主要作者、印第安纳大学布卢明顿分校艺术与科学学院化学系教授Yan Yu说。“这项工作表明，针对病原体的运动可能是对抗细胞内感染的一种新方法。”

正常情况下，当入侵的病原体遇到吞噬细胞(一种负责消灭细菌、病毒和其他类型外来颗粒的白细胞)时，病原体会被吞噬细胞捕获并吞噬。对于逃避这一过程的病原体，人们通常认为这些病原体必须释放一个“秘密武器库”来“瘫痪”细胞中的降解机制。

然而，Yu的研究表明，这种普遍的看法是不正确的。她和合作者发现，病原体可以通过施加“推进力”来避免被免疫细胞吸收。随着这种强力的进入，病原体被转移到液泡中，液泡缺乏分解这些渗透物的能力。液泡是细胞内用于储存和消化的结构。

为了进行这项研究，Yu和他的同事们将致病寄生虫弓形虫引入小鼠来源的细胞中，通过荧光显微镜观察它们的行为。这些活的寄生虫强行进入免疫细胞并在其中茁壮成长。

当时最大的挑战是确定活的寄生虫是通过未知的化学物质逃脱免疫防御，还是仅仅通过武力。为了解决这个问题，Yu和她的团队采用了一种创造性的方法:他们创造了一种不能施加力或产生化学物质的灭活寄生虫。与活的寄生虫不同，这些“僵尸”寄生虫在细胞内迅速降解。

然后，研究人员使用磁性镊子将灭活的寄生虫推入免疫细胞，以模仿在活的弓形虫中观察到的强力进入。灭活的寄生虫，现在受到模拟的强力进入，逃避降解，类似于它的活的对应物。Yu说，这表明病原体的存活是由于进入的力量，而不是化学物质。

为了在第二个实验中操纵寄生虫的运动，研究人员必须开发带有磁性纳米粒子的“镊子系统”。他们还与田纳西大学的一个团队合作开发了模拟这种行为的计算模型。

此外，研究人员用酵母进行了同样的实验，以证实观察到的机制也可以在其他传染性病原体中发现，而不仅仅是弓形虫。

Yu说:“这项研究阐明了身体力量在免疫逃避中的作用，并强调了靶向病原体运动以对抗细胞内感染的重要性。”“我们希望这项工作最终可以为对抗各种对人类健康有害的感染做出新的努力。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院和美国国家科学基金会的支持。

Journal Reference:

1. Zihan Zhang, Thomas K. Gaetjens, Jin Ou, Qiong Zhou, Yanqi Yu, D. Paul Mallory, Steven M. Abel, Yan Yu. Propulsive cell entry diverts pathogens from immune degradation by remodeling the phagocytic synapse. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2023; 120 (49) DOI: 10.1073/pnas.2306788120