本期Nature热点（上）2020-6-18

1.中国人口流动模型，预测新冠肺炎确诊病例分布，在早期识别出SARS-CoV-2传播的高风险地区

深圳市人工智能与机器人研究院、香港大学和香港中文大学等机构领导的一项研究使用2020年1月1日至1月24日期间离开或过境武汉地区，达到中国大陆296个市县的人的11478484个手机数据。准确地预测了中国大陆截止到2020年2月19日，严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染的相对频率和地理分布。

据此，研究人员开发了一个时空“风险源”模型，该模型利用人口流动数据，不仅可以预测确诊病例的分布，而且还能确定在早期具有高传播风险的地区。用这个风险源模型统计得出COVID-19的地理分布和基于武汉人口外流的增长模式；该模型得出了不同地点COVID-19随时间的社区传播风险的基准趋势和指数。这一方法可供任何拥有可用数据的国家的决策者使用，以便进行快速和准确的风险评估，并在发生疫情之前规划有限资源的分配。

2.大鼠和小鼠研究表明，中风的神经保护性治疗失败的原因可能与人类和啮齿类动物之间昼夜节律周期的差异有关。

在啮齿动物中风模型中有效的神经保护策略在临床试验中却不能提供保护。本文检测了三种独立的神经保护方法：常压高氧、自由基清除剂α-苯基丁基叔硝基（αPBN）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂MK801。三种治疗方法均能减少白天（非活动期）啮齿动物中风模型梗死，但不能减少夜间（活动期）啮齿动物中风模型梗死，这与临床试验中大多数中风发生的阶段（活动期，白天）相匹配。激光散斑成像显示活动期小鼠脑缺血半暗带较非活动期模型窄。在“活动期”中，缺氧和葡萄糖导致谷氨酸和活性氧的释放较小，凋亡和坏死介质的激活也较“非活动期”啮齿动物神经元低。αPBN和MK801只降低了“非活动期”神经元的死亡。这些发现表明，在脑卒中和中枢神经系统疾病的转化研究中，必须考虑昼夜节律对神经保护的影响。

3.人类干细胞长出了毛茸茸的皮肤

由多能干细胞生成的皮肤可以成功移植到裸鼠身上，并长出人类皮肤和毛囊。这一发现有助于皮肤重建、疾病建模和治疗方面的研究。

一种新的配方，可以在培养大约70天后产生毛囊。毛囊生长时，根呈放射状向外延伸。这是一个外形奇特的结构，看上去几乎像一个有触角的深海生物。”

孵化期结束后，研究人员测试了皮肤类器官是否能与裸鼠皮肤结合。他们移植到鼠身上的皮肤类器官，有一半以上长出了人的毛囊。实验表明，这些毛状皮肤可以与小鼠皮肤结合。 

4.单细胞和空间转录组学揭示类原肠胚中的体节发生

单细胞RNA测序和空间转录组学研究表明，小鼠原肠样体中的体细胞发生钟是活跃的，可以诱导其产生具有正确的吻尾模式的体细胞。

利用小鼠的干细胞培育出有类似人造胚胎的能力，这些结构仅由大约300个胚胎干细胞构建而成，被称为小鼠原肠样体（gastruloids）。原肠样体是胚胎干细胞的三维聚集体，具有哺乳动物着床后发育的关键特征。

迄今为止，只有少数基因在原肠样体的表达模式被显微镜观察到，而全基因组的表达模式在多大程度上与胚胎相似还不清楚。在这里，用单细胞RNA测序和空间转录组学比较小鼠原肠样体和小鼠胚胎。鉴定了原肠样体中以前不存在的各种胚胎细胞类型，并表明在胚胎和原肠样体之间，体细胞发生的关键调控因子表达相似。利用活体成像，发现在原肠样体中，体细胞发生时钟是活跃的，并且具有类似于体内的动力学。这篇文章还揭示了减少的FGF信号如何在胚胎中诱导短尾表型。最后证明，在人工基底膜中嵌入诱导原肠样体产生具有正确的吻尾模式的体节，随着时间的推移，这些体节从前到后依次出现了。因此，本研究显示原肠样体作为一个模式系统在体外以高通量的方式探索发育和体细胞发生的力量。

5. 首个由人类干细胞创建的人类拟胚胎模型

剑桥大学与荷兰的科学家合作，开发了一种新的模型，可以使用人类胚胎干细胞研究人类发育的早期阶段。该模型能模拟大约18-21天大的胚胎的一些关键元素，从而研究人员能够观察到以前从未直接观察到的人体形成过程。了解这些过程有可能揭示人类先天缺陷和疾病的原因，通过为孕妇开发这些测试就可以避免出现这些疾病。

在这篇文章中，研究人员为了在实验室中制造拟原肠胚（gastruloids），他们将一定数量的人类胚胎干细胞放在小孔中，在那里形成紧密的聚集体。在用化学信号处理后，可以看到类固醇沿头到尾轴（称为anteroposterior axis）延长，从而开启了这条轴上特定模式的基因，反映了哺乳动物的机体蓝图。

6. CRISPR筛选平台在免疫学研究中的新应用

基于CRISPR的筛选平台被用于识别先前未经特异性表达的调控T细胞特异性主转录因子Foxp3基因，该筛选方法可广泛应用于发现其他与肿瘤自身免疫和免疫应答相关的基因。

调节性T（Treg）细胞控制免疫反应和维持体内平衡，是抗肿瘤免疫的重要屏障。主转录因子Foxp3的丢失和促炎性的获得，使调节性T细胞亦正亦邪，表现为可促进自身免疫和/或促进更有效的肿瘤免疫。全面了解Foxp3的调节途径，可以为自身免疫性疾病和癌症提供更有效的Treg治疗。新的功能性遗传工具使得对调节Foxp3表达的基因调控程序进行系统的分离成为可能。

本文描述了一个基于CRISPR的小鼠原代Treg细胞表型联合筛选平台，应用该技术对约500个核因子进行了靶向功能丧失筛选，以确定促进或干扰Foxp3表达的基因调控程序，从中鉴定了几种Foxp3表达调控因子，包括泛素特异性肽酶22（Usp22）和环指蛋白20（Rnf20）。Usp22是SAGA染色质修饰复合物中的一个去双基化模块，被发现是稳定Foxp3表达的阳性调节因子；筛选显示Rnf20，一种E3泛素连接酶，可以作为Foxp3的阴性调节因子。小鼠Usp22的Treg特异性消融降低了Foxp3蛋白水平，导致其抑制功能缺陷和自发性自身免疫，但在多种肿瘤模型中对肿瘤生长有保护作用。消融Rnf20可以挽救Usp22缺陷Treg细胞中的Foxp3失稳，提示Treg细胞中存在一个相互作用的泛素开关。这些结果揭示了先前未知的Foxp3调节因子，并展示了一种筛选方法，可广泛应用于发现癌症和自身免疫性疾病Treg免疫治疗的新靶点。