苏士成课题组最新《Cell》：驱动脑转移的幕后推手！

颅内转移瘤(又称脑转移廇)系指原发于身体其他部位的肿瘤细胞转入颅内，其发病率占颅内肿瘤的3.5%-10%，在全身其他癌症患者中,肿瘤发生脑转移的概率约为8%-10%。例如，在非小细胞肺癌当中，大约10%的患者确诊时已经发生了脑转移，另有25%~40%的肺癌患者，会逐渐发展为脑转移。肿瘤相关脑积水（TAH）是脑转移的常见和致命并发症。尽管已经提出了除机械阻塞外的其他因素，但确切的机制尚不清楚。

2023年12月5日，中山大学孙逸仙纪念医院苏士成课题组（李怡晔、狄灿、宋世键、张宇博依次作为文章一作）在Cell上发表了题为：Choroid plexus mast cells drive tumor-associated hydrocephalus 的研究论文。这篇文章揭示了脉络膜丛肥大细胞（Choroid plexus mast cells，CPMCs）在肿瘤相关脑积水（Tumor-associated hydrocephalus，TAH）发生中的重要作用，并为TAH提供了一种潜在的治疗方法。

这篇文章涉及的实验技术较为复杂，包括单核RNA测序、空间转录组学、遗传命运追踪、人胚胎干细胞衍生的脉络膜丛器官模型等。这些技术需要具备先进的实验设备和专业的技术人员的支持，才能得到准确可靠的结果。此外，文章中涉及的细胞类型和信号通路也比较复杂，需要深入研究和理解才能更好地应用。

首先，研究人员通过使用单核RNA测序和空间转录组学技术对人类和小鼠肿瘤模型进行研究，发现在肿瘤相关脑积水（TAH）期间，脉络膜丛肥大细胞（CPMCs）显著增加。提示这种增加可能与TAH的发病机制有关。推断CPMCs释放的炎症因子和神经生长因子可能参与了脑积水的发生和神经功能障碍。

通过遗传命运追踪和颅内肥大细胞特异性组织蛋白酶基因敲除，发现脉络膜丛肥大细胞（CPMCs）通过组织蛋白酶-PAR2-FoxJ1途径破坏脉络膜丛上皮细胞的纤毛，从而增加脑脊液的产生。在人类脉络膜丛中发现肥大细胞，脑脊液中组织蛋白酶的水平与TAH的临床严重程度密切相关的调查验证了上述发现。

CPMCs释放的组织蛋白酶可以破坏脉络膜丛上皮细胞的纤毛，导致脑脊液的产生增加，进而引发脑积水。这是一个重要的发现，揭示了CPMCs在TAH发生中的关键作用，并为治疗提供了潜在靶点。

针对组织蛋白酶的治疗是TAH的一种有吸引力的治疗方法。通过筛选，课题组发现一种组织蛋白酶抑制剂，BMS-262084，可以穿过血脑屏障，在体内抑制TAH，并在人胚胎干细胞衍生的脉络膜丛器官模型中减轻肥大细胞引起的上皮细胞纤毛损伤，这为开发针对TAH的新型治疗策略提供了有力的支持。

最后，由于人类脑脊液中的组织蛋白酶与TAH的临床严重程度密切相关。这意味着脑脊液中组织蛋白酶的水平可能作为评估TAH严重程度的生物标志物。这一发现为临床诊断和治疗提供了重要的参考依据。综上所述，这些主要成果揭示了CPMCs在TAH发生中的重要作用，为深入理解和治疗该疾病提供了重要的线索。这些成果展示了基础研究与临床应用之间的紧密联系，并为开发针对TAH的新型治疗策略提供了有力的支持。

Choroid plexus mast cells drive tumor-associated hydrocephalus