Nature子刊：来自美洲驼的纳米抗体可中和不同诺如病毒

人类诺如病毒（norovirus）是杯状病毒科中的成员之一，会引发急性胃肠炎。尽管大多数患者在感染后能够完全恢复，但对婴儿、老年人和有基础病的人来说，诺如病毒可能会危及生命。据估计，人类诺如病毒每年导致6.84亿人患病，21.2万人死亡。这是一个全球性的健康问题，目前还没有疫苗或抗病毒药物。

据贝勒医学院的Wilhelm Salmen博士介绍，人类诺如病毒是高度多样化的。诺如病毒可分为10个组，其中GI、GII、GIV、GVIII和GIX组感染人类。GII.4亚型的病毒在人群中最为普遍。

诺如病毒还是出了名的变异快，尤其是GII.4亚型病毒。像某些流感病毒和冠状病毒一样，它们可以逃避人体以往形成的免疫反应。诺如病毒的多样性和新变种的反复出现对开发有效的预防和治疗方法提出了挑战。

近日，贝勒医学院等机构的研究人员开发出一种中和人类诺如病毒的新策略。他们在实验室中测试了美洲驼产生的纳米抗体是否能够有效地中和人类诺如病毒感染。这项成果发表在《Nature Communications》杂志上，表明纳米抗体有望成为对抗人类诺如病毒的治疗药物。

美洲驼及骆驼、羊驼等相关动物与人类一样，也会产生抗体来预防疾病。然而，与人类的抗体相比，美洲驼的抗体大小只有十分之一。人们目前已针对乙型肝炎病毒、流感病毒、人类免疫缺陷病毒、脊髓灰质炎病毒等开发出纳米抗体（nanobodies）。

在此次研究中，贝勒医学院B. V. Venkataram Prasad教授领导的团队与阿根廷病毒学技术创新研究所的科学家合作，从接种了不同毒株的人类诺如病毒粒子的美洲驼身上制备出纳米抗体。他们重点研究了一种名为M4的纳米抗体，并测试了它中和不同诺如病毒株的能力。

研究人员测试了纳米抗体是否能够阻止活病毒感染在实验室中培养的人体肠道类器官或迷你肠道。迷你肠道是人类肠道细胞组成的模型，模拟了真实的小肠组织及其功能，让科学家们能够研究诺如病毒的工作原理，并测试潜在的治疗方法。

文章通讯作者、贝勒医学院生物化学和分子病理学系教授Prasad表示：“让人意外的是，我们发现M4纳米抗体不仅中和了目前流行的GII.4病毒株，还中和了较早的变异株。”

利用X射线晶体衍射分析和高分辨率冷冻电镜，研究人员仔细观察了纳米抗体与诺如病毒之间的相互作用，试图了解M4纳米抗体如何识别并中和各种诺如病毒。他们预计M4纳米抗体只能识别生成M4所用的GII.4病毒株。

“我们发现，这个小小的纳米抗体可以识别诺如病毒中的一个部位，而我们测试的所有不同诺如病毒都有这个共同部位，” Salmen谈道。

研究小组发现，M4纳米抗体能够识别诺如病毒粒子中的一个隐藏口袋，只有当粒子结构发生变化时，这个口袋才会暴露出来。“传统观点认为，病毒粒子处于非常稳定的紧凑状态，但实际上，这些粒子会不停‘呼吸’。最近的研究表明，诺如病毒粒子的结构是动态的，在紧凑（静息）构象和凸起构象之间交替变化，” Salmen说。

据Prasad介绍，这种凸起状态对病毒与细胞结合并感染细胞很重要。“我们认为，当病毒粒子处于凸起状态时，隐藏的口袋就会暴露出来，让纳米抗体与之结合，像楔子一样，使病毒粒子保持在凸起的不稳定状态，防止它回缩到稳定而紧凑的静息状态。”

共同作者、贝勒医学院分子病毒学和微生物学教授Mary Estes称：“这项研究证实了人类诺如病毒必须改变其3D构象，从紧凑型变为凸起型，才能感染人类。这项工作也凸显了在设计疫苗时考虑病毒粒子动力学的重要性。”

A single nanobody neutralizes multiple epochally evolving human noroviruses by modulating capsid plasticity