《Cell》糖尿病的新病因和新靶点

患有糖尿病，身体经常停止对胰岛素的正常反应。由此导致的血糖升高停留在血液中，随着时间的推移，可能会导致严重的健康问题。美国疾病控制中心报告称，患有糖尿病的人更容易患上心脏病、视力丧失和肾病等疾病，但是胰岛素停止工作的原因还不清楚。过量的一氧化氮与许多疾病有关，包括阿尔茨海默氏症、癌症、心力衰竭和糖尿病，都被认为是由一氧化氮与关键蛋白质过度结合引起或加速的。一氧化氮如何进行这些活动一直是个谜。

酰基辅酶A（acyl-CoA）是许多酶的辅因子，这些酶可以乙酰化数千种蛋白质。在这里，凯斯西储大学和大学医院的研究人员描述了一种使用S-亚硝基-CoA（SNO-CoA）作为其辅因子来S-亚硝基化多种蛋白质的“载体”酶(称为SNO-CoA-辅助亚硝基化酶，或SCAN)。

SCAN酶将一氧化氮附着在包括胰岛素作用的受体的蛋白质上。SCAN具有独立的域来介导SNO-CoA和底物的结合，从而能够选择性地催化SNO从SNO-CoA转移到SCAN到多个蛋白质目标，包括胰岛素受体（INSR）和胰岛素受体底物1（IRS1）。胰岛素刺激的SCAN介导的INSR/IRS1的S-亚硝基化在生理上降低了胰岛素信号传导，而在肥胖中增加的SCAN活性导致INSR/IRS1过度亚硝基化和胰岛素抵抗。缺乏SCAN的小鼠因此受到保护，免受糖尿病的影响。在人类骨骼肌和脂肪组织中，SCAN表达随着体重指数的增加而增加，并与INSR的S-亚硝基化相关。

简而言之，这种酶是一种可以阻断体内胰岛素产生的酶。这一发现可能为治疗糖尿病提供新的靶点。他们的研究发表在12月5日的《细胞》(Cell)杂志上。SCAN酶对正常的胰岛素作用是必不可少的，但在糖尿病患者和糖尿病小鼠中SCAN活性升高。没有SCAN酶的小鼠模型似乎不受糖尿病的影响，这表明蛋白质上过多的一氧化氮可能是导致这些疾病的原因。

SCAN是一种具有两个独立域的酶，一个用于SNO-CoA的结合，另一个用于底物蛋白的结合。这些域之间通过桥梁连接，使SCAN能够将其辅因子SNO-CoA传递到底物蛋白上。这种机制使得SCAN能够选择性地催化SNO从SNO-CoA转移到多个蛋白质目标，包括INSR和IRS1。这是一种独特的受体酪氨酸激酶调节模式，以及一氧化氮在生理和疾病中作用的新范式。

在生理学上，SCAN介导的S-nitrosylation可以调节胰岛素信号传导。当胰岛素刺激时，SCAN会将其辅因子SNO-CoA传递给INSR和IRS1，导致它们的S-nitrosylation。这种修饰会降低INSR和IRS1的活性，从而减少胰岛素信号传导。因此，缺乏SCAN的小鼠将免受这种调节的影响，并表现出保护作用，免受糖尿病的影响。

在病理学上，当SCAN的活性增加时，会导致INSR和IRS1过度nitrosylation和胰岛素抵抗。这可能是由于肥胖或其他因素导致SCAN活性增加的结果。在这种情况下，缺乏SCAN的小鼠将表现出对糖尿病的保护作用。

此外，在人类组织中，SCAN的表达与体重指数相关。这意味着在肥胖人群中，SCAN的表达水平可能会增加，这可能会导致胰岛素抵抗和其他代谢疾病的风险增加。

这项研究的首席研究员Jonathan Stamler说:“我们发现，阻断这种酶可以预防糖尿病，但它的意义延伸到许多疾病，这些疾病可能是由添加一氧化氮的新型酶引起的。阻断这种酶可能会提供一种新的治疗方法。”

鉴于这一发现，下一步可能是开发针对这种酶的药物。

研究团队包括来自凯斯西储医学院和大学医院的Hualin Zhou和Richard Premont，以及来自该大学医学科学培训项目的学生Zack Grimmett和Nicholas Venetos。

在过去一氧化氮相关疾病的治疗能力有限，因为分子是反应性的，不能专门针对。“这篇论文表明，专门的酶介导了一氧化氮的许多作用，”Stamler说。“在这里，我们发现了一种酶，它把一氧化氮放在胰岛素受体上来控制胰岛素。过多的酶活性会导致糖尿病。但我们有理由相信，许多酶可以将一氧化氮作用于许多蛋白质上，从而为许多疾病提供新的治疗方法。”

 An enzyme that selectively S-nitrosylates proteins to regulate insulin signaling