发布日期： 2023年12月12日
来源：Nature Aging
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在一项涉及线虫的研究中，科学家发现，当这些线虫暴露于有害细菌释放的特定化合物中时，它会触发神经通路的激活。这种激活导致了线虫寿命的增加和蛋白质聚集的减少，这是已知的神经退行性疾病发展的一个促成因素。
一个生物体对令人讨厌的气味的反应可以作为一个指标，表明该生物体保护自己免受有害物质侵害的能力和寿命的延长。这至少是秀丽隐杆线虫的情况。
尽管线虫看起来一点也不像人类，但在大约50年的时间里，它们一直被用作生物学研究的模型。它的优点包括神经系统简单，细胞和基因很少，其中许多与我们自己的功能相同，而且平均寿命很短，只有17天，这是研究衰老的理想选择。
发表在《Nature Aging》杂志上的一篇文章报道了一项研究的结果，该研究表明，致病菌分泌的气味分子不仅在秀丽隐杆线虫中产生厌恶反应，使其退缩以避免威胁，而且还触发了神经回路，诱导线虫的其他组织产生反应。
这种反应包括更有效地处理有毒蛋白质，并控制这些蛋白质和线虫产生的其他蛋白质的聚集。与此相关的是，在人类中，这些蛋白质的积累是与神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症和帕金森症)相关的因素之一。
“它们可以通过嗅觉感知环境中的危险，甚至在找到任何致病菌之前就能增强它们的应激反应。气味还可以防止与疾病有关的蛋白质聚集，从而可能延长他们的寿命，”该文章的第一作者Evandro Araújo de Souza说。这项研究是他在英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室(MRC-LMB)神经生物学部门博士后研究的一部分。
Souza是入选FAPESP“一代项目”的32位科学家之一，该项目支持具有杰出潜力的早期职业研究人员基于大胆想法进行的研究。9月，他在巴西坎皮纳斯州立大学生物研究所(IB-UNICAMP)开始了下一阶段的研究，在那里他将主持“神经系统调节外周组织中蛋白质停滞的机制”项目。
在这项研究中，接触1-十一烯(一种气味分子)的线虫比那些没有接触细菌分泌的气味的线虫活得更长。在肠道中可以看到对刺激的反应，证明存在一个将嗅觉感知与身体其他部分连接起来的回路。
“这些发现表明，操纵对化学物质的感知有朝一日可能成为干预神经退行性疾病和与年龄相关疾病的途径。”然而，需要更多的研究来确定类似的细胞信号传导途径和机制是否也在人类中起作用，”MRC-LMB的研究员、该文章的最后作者Rebecca Taylor说。
根据研究人员的说法，其他研究已经表明，当小鼠闻到某种食物时，它们的大脑和肝脏之间有一条神经回路，因此假设哺乳动物的神经系统在受到刺激时可以触发其他器官的反应，就像线虫的情况一样，这是有道理的。Souza说:“如果我们找到一种分子，可以调节这种连接气味感知和生物体反应的回路，我们就有可能开发出一种新的治疗方法。”
在这项研究中，线虫被放置在不同的盘子上，而不是放置在含有气味剂的盘子上，以证明线虫和引起厌恶的物质之间不是直接接触，而是直接接触它们的气味。
使用的气味剂是由对线虫有害的病原菌如铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌分泌的气味剂。其中三种化合物，包括1-十一烯，与秀丽隐杆线虫的厌恶反应有关。研究人员决定在随后的实验中关注1-十一烯，因为它在无毒的情况下引起厌恶。
当他们分析暴露于该物质的线虫时，他们观察到肠道内质网未折叠蛋白反应(UPRER)的激活。这是机体用来触发修复机制或消除缺陷蛋白的一种防御。
在调节UPRER的两个基因(ire-1和xbp-1)发生突变的线虫中，这种反应没有被1-十一烯激活，这表明这种细胞信号通路对该物质激活UPRER至关重要。其他实验也证实了这一结果。
另一组暴露于1-十一烯的突变线虫不能产生神经递质，如血清素、多巴胺和谷氨酸等，但研究人员无法确定这些分子的作用。
接下来，他们将重点放在DAF-7上，这是一种在哺乳动物体内相当于转化生长因子-β (TGF-β)的蛋白质和基因，它在控制诸如对病原体的厌恶等行为的神经回路中起着重要作用。
当DAF-7的产生被抑制时，气味诱导的UPRER不被激活，证明其在这种反应中的作用。Souza说:“我们现在知道我们需要遵循的路线，特别是因为这种蛋白质在人类中有等量的。”
参考文献:Olfactory chemosensation extends lifespan through TGF-β signaling and UPR activation” by Evandro A. De-Souza, Maximillian A. Thompson and Rebecca C. Taylor, 27 July 2023, Nature Aging.
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