神经保护性MS候选药物拯救拯救小鼠模型髓磷脂和运动功能

坎贝尔家庭心理健康研究所成瘾和心理健康中心(CAMH)的研究小组报告了一项临床前体内研究的有希望的数据，该研究评估了一种靶向谷氨酸受体AMPA的小分子药物，作为多发性硬化症(MS)的潜在新治疗方法。

在研究负责人和CAMH资深科学家Fang Liu(医学博士、医学博士)早期的工作基础上，该团队创造了一种小分子化合物，新报道的研究表明，这种化合物在两种不同的多发性硬化症动物模型中都有效。我希望这些效果能转化为临床，增加目前的治疗方法，给多发性硬化症患者带来新的希望。”

Liu等人在《Science Advances》杂志上发表了一篇题为“小分子靶向AMPA介导的兴奋毒性在多发性硬化症小鼠模型中具有治疗作用”的论文，他们总结道:“这类多发性硬化症治疗方法可以作为现有治疗方法的替代或补充治疗。”

多发性硬化症是一种进行性神经系统疾病，与多种衰弱症状相关，包括协调、认知、肌肉无力和抑郁等问题。目前还没有治愈多发性硬化症的方法，由于未知的原因，它在北纬地区更为常见，女性的发病率是男性的两倍多。

多发性硬化症损害髓鞘，髓鞘是在大脑和脊髓神经周围形成的保护性鞘。一般认为髓磷脂损伤是由免疫系统的炎症引起的，到目前为止，所有治疗多发性硬化症的药物都是针对免疫系统的。作者写道:“MS传统上被认为是一种自身免疫性疾病，其中CD4+ T细胞靶向髓磷脂，导致炎症，导致整个神经系统的脱髓鞘和白质病变。”由于自身免疫被认为是多发性硬化症的病理生理学，多发性硬化症治疗的发展一直集中在调节免疫系统上。

然而，研究人员指出，另一种病理生理学假设是，多发性硬化症主要或最初是一种神经退行性疾病，其中神经元死亡释放髓磷脂，而这反过来又引发了继发性自身免疫反应。

“因此，神经保护策略可以作用于导致脱髓鞘的自身免疫机制的上游，”他们建议道。不管哪种模型是正确的，“神经保护治疗可以有效地对抗进行性多发性硬化症的神经变性，并通过减少死亡神经元释放的髓磷脂来降低自身免疫，考虑到这一策略，针对导致神经元死亡的过程成为开发治疗方法的一个有希望的前景。”

越来越多的证据表明谷氨酸介导的兴奋性毒性在多发性硬化症中的作用，谷氨酸受体可能是神经保护的一个靶点。有趣的是，先前的研究表明，在实验性自身免疫性脑炎(EAE)啮齿动物模型中，抑制AMPA和NMDA谷氨酸受体可以挽救神经功能缺陷，并减少炎症细胞因子。“我们的研究小组先前发现，涉及AMPA受体GluA2亚基的蛋白质相互作用参与调节兴奋性毒性细胞死亡，破坏这些相互作用可以减少EAE小鼠的神经功能缺陷、脱髓鞘和轴突损伤。很明显，证据表明嗜离子性谷氨酸受体是多发性硬化症的神经保护靶点。”

AMPA和NMDA受体的抑制剂与显著的副作用相关，因为这些受体在整个中枢神经系统中发现，并在脑功能中起关键作用。幸运的是，作者指出，AMPA受体的结构已经被很好地表征，因此科学家可以对结合位点进行详细的分子模拟，作为可能调节AMPA功能的药物的潜在靶点，从而产生无副作用的神经保护作用。该团队之前已经确定了一个具有GluA2 AMPA亚基的配体结合位点，并使用机器学习方法筛选针对该结合位点的小分子。

在对三种新合成化合物的测试报告中，研究小组发现，主要候选药物(ZCAN262)不仅可以减轻MS样症状，还可以修复两种不同MS小鼠模型中受损的髓磷脂。“主要候选药物在恢复神经功能和髓鞘形成方面具有强大的作用，同时在实验性自身免疫性脑炎和铜酮MS小鼠模型中降低免疫反应，而不影响基础神经传递或学习和记忆。”

承认他们所报道的研究的局限性，研究人员仍然总结道:“这些发现促进了MS治疗的发展，其作用机制与目前的免疫调节药物不同，并避免了谷氨酸受体拮抗剂的重要脱靶效应……这些数据证明了影响AMPA介导的兴奋性毒性的小分子变构调节剂可能具有治疗MS的潜力。”

由阿伯丁大学药物化学博士Iain Greig领导的团队正在努力将Liu鉴定的分子转化为先进的“类药物”分子，适合继续开发临床应用。他补充说:“在我作为一名药物化学家的这些年里，我从来没有见过一个药物开发项目更有希望的起点。参与这个项目是我的荣幸，我期待着继续推动它走向临床。”

Liu认为，本研究中产生的小分子药物的疗效和耐受性证据使其成为开发用于人体试验的良好候选者。药物开发的下一步将包括进一步的临床前研究，包括化合物的安全性和稳定性研究。CAMH和阿伯丁大学已经提交了专利申请，以保护这项研究，并正在积极寻求行业合作伙伴，以进一步推进这项工作，在未来几年内进行临床试验。

研究人员指出:“我们的一种化合物可能与目前的免疫治疗结合使用，并可能产生互补效果。与癌症化疗药物鸡尾酒一样，在多个点同时靶向疾病途径可以产生协同效应，从而产生比单一疗法更好的结果和更少的副作用。我们的小分子化合物的另一个潜在应用可能是治疗进展型多发性硬化症，目前还没有有效的治疗方法来阻止神经变性和积累的神经功能缺陷。”