本期Nature热点（下）2020-6-4

 阶段和背景共同影响复合致癌突变的功能

癌症的发展是由于驱动基因突变导致克隆生长和疾病的进化，个体驱动基因突变的发现和功能表征是癌症研究的中心目标。但是我们对突变癌基因的序列遗传进化及其产生的等位基因背景在常见和罕见的癌基因和肿瘤类型中都知之甚少。

这篇文章发现近四分之一的人类肿瘤含有一种癌症相关基因的复合突变，这种突变被定义为同一基因和肿瘤中的两种或两种以上的非同义体细胞突变。总的来说，复合突变是由上下文和等位基因特定的选择压力引起的驱动因素改变，这些压力部分依赖于基因和突变功能，并导致生物和治疗重要性的复杂且往往是新形态的功能。

疟疾治疗新靶标

恶性疟原虫引起的疟疾仍然是导致儿童死亡的主要单一因素，然而有效疫苗的前景尚未实现。新文章使用我们之前描述的差异筛选方法来分析血型恶性疟原虫的蛋白质组，确认了恶性疟原虫富含谷氨酸蛋白（PfGARP）是一种寄生虫抗原，可被相对抵抗但不易感染恶性疟原虫的儿童血浆抗体识别。PfGARP通过杀灭滋养体感染的红细胞，可以与其它靶向寄生虫侵入肝细胞或红细胞进出的疫苗协同作用。

小鼠中性粒细胞减少模型显示祖细胞期特异性缺陷

遗传学和测序的进展已经证实了大量与疾病相关和致病的基因改变。为了确定遗传和疾病之间的因果关系，需要精确的分子解剖模型；然而，通过单细胞分析鉴定的转录群体的迅速扩大对突变型和野生型细胞之间的精确比较提出了重大挑战。本文利用GFI1转录因子的患者源性突变建立人类严重先天性中性粒细胞减少症（SCN）小鼠模型。为了确定SCN突变的影响，用连锁表位为粒细胞生成基因组状态生成单细胞参考，将突变细胞与其野生型对等物对齐，并鉴定差异表达基因和表观遗传位点。发现当细胞经历连续的分化状态时，GFI1靶基因是顺序改变的。这些见解有助于粒细胞特异性的基因拯救，而不是先天免疫效应器功能的承诺后缺陷，并强调了在每个相关细胞状态下评估突变和治疗效果的重要性。

LEM2相分离促进ESCRT介导的核膜重构

在细胞分裂过程中，核膜的重塑使染色体通过有丝分裂纺锤体分离。密封核的改造需要ESCT（运输所需的内质体分类复合物）和一种名叫LEM2的跨膜ESCT接合器。本文展示了LEM2在微管上的凝聚能力如何控制ESCT的激活和纺锤体的协同分解。

会聚基因塑造出芽酵母着丝粒周围

这篇文章建立了出芽酵母着丝粒的三维结构，和其基因组结构与细胞功能之间的直接因果关系。出芽酵母着丝粒周围的三维结构是由会聚基因定义的，会聚基因标记着丝粒周围的边界，并捕获着丝粒上的黏着蛋白复合物，从而产生一种允许染色体正确分离的结构。

线粒体Ca2+单向传递体完全复合体的结构与机制

低温电子显微镜揭示了低钙和高钙条件下线粒体钙单向传递完全复合体的结构，揭示了单通道激活对细胞内钙信号响应的门控机制。