Cell：这种蛋白发挥了意想不到的免疫调节作用，抑制肺部炎症

西奈山伊坎医学院的研究人员对JAK抑制剂（调节剂）在各种细胞类型和组织炎症中的微妙作用有了更深入的了解。他们的新研究结果表明，需要一种更精确的方法来将JAK抑制剂的使用范围扩大到更广泛的过敏和炎症性疾病。

研究结果的细节发表在2023年12月21日的《细胞》杂志上。

JAK1是人体内的一种关键蛋白质，它支持细胞通讯并控制免疫系统。它是一组将信号从细胞外部传递到细胞内部的蛋白质的一部分。控制JAK1活性对类风湿关节炎和某些癌症等疾病的治疗也很重要。

目前的JAK抑制剂对湿疹等疾病的炎症反应效果很好，但这项研究表明，在调节哮喘等疾病的JAK活性方面，需要一种更加细致的方法。研究人员说，肺神经元中的JAK活性可能会转向增强而不是阻断，这可能是一种变革性策略，有别于主要针对免疫细胞的传统JAK抑制剂。

在这项工作中，研究人员用一只携带JAK1基因特异性突变的小鼠揭示了这种突变蛋白是如何引起疾病的，以及如何将其用于更广泛的治疗用途。该研究表明，激活的JAK1信号具有组织特异性作用，包括在肺感觉神经元中发挥意想不到的免疫调节作用，抑制肺部炎症。

“这也许可以解释为什么JAK1选择性抑制剂虽然在特应性皮炎中非常成功，但在哮喘治疗中却没有进展，这意味着JAK1信号在不同的细胞类型和组织中具有不同，甚至相反的作用，”伊坎西奈山Mark Lebwohl神经炎症和感觉中心主任，文章主要研究作者Brian Kim说。

该研究涉及一种JAK1功能获得性突变(GOF，gain-of-function)，该突变于2017年由这项研究合著者Stuart Turvey首次报道，该突变来自以严重湿疹和哮喘为特征的免疫调节失调和高嗜酸性粒细胞综合征患者。

JAK1 GOF突变是指编码JAK1蛋白的基因发生变化，使其比正常情况下更活跃。这种活动的增加会导致过度活跃的免疫反应，并可能导致自身免疫性疾病或癌症等健康问题。

“作为一名儿科医生，我开始这项工作的目的是为一个有三名患有严重湿疹、哮喘和其他过敏症状的成员的家庭找到诊断和治疗方法。结果发现，他们是世界上第一批被确认具有导致JAK1功能获得性遗传变化的人，”Turvey博士说。

“今天由Kim博士和他在西奈山的团队领导完成的研究，是全球合作转化研究的一个强有力的例子，他们从这个单一家庭开始，现在已经对人类免疫系统和神经系统之间的相互作用产生了基本的见解。这是精准医疗的实践。”

Kim博士和他的团队之前的研究表明，通常负责调节免疫细胞炎症反应的JAK1信号也存在于神经元中，并控制瘙痒的感觉。在他们的新研究中。Kim和Turvey创造了与患者具有相同基因突变的小鼠，更好地理解为什么JAK1抑制剂对某些过敏和炎症条件有效。

在小鼠的肺神经元中，JAK1突变蛋白通过产生抑制炎症的物质来减少暴露于霉菌引起的炎症。然而，小鼠仍然表现出与原始患者相同的皮肤状况，这表明JAK1信号在不同细胞中甚至在身体不同部位的同一细胞类型中具有不同的作用。

Kim博士说:“更好地了解身体不同部位的JAK信号不仅有助于我们发现生物学的新事物，而且还让我们了解了JAK药物如何在不断发展的创新治疗领域中使用。”

接下来，研究人员计划研究沿JAK通路的其它基因如何也能为组织特异性疾病模式提供信息。“例如，另一种名为STAT6的蛋白质位于JAK1途径的下游。研究发现，这些基因发生突变的患者也会出现类似的过敏症状。然而，这些特定的突变是否可以为特定疾病的治疗策略提供信息仍然是一个非常令人兴奋的研究领域，”Kim博士说。