《自然免疫学》：免疫调节剂短形式的抗癌潜力

在《自然免疫学》杂志上发表的一项研究中，中国科学院上海免疫与感染研究所的孟广勋教授团队和上海交通大学医学院新华医院的刘辰莹教授团队揭示了一种新的机制，即肿瘤细胞中caspase-3切割产生的一种短形式的IL-18，激活自然杀伤细胞（NK）抑制肿瘤生长，为新的治疗提供了机会。

在治疗各种实体瘤的反应率仍然不理想，强调迫切需要了解肿瘤的免疫逃避机制和开发创新的治疗策略。由于其快速反应、广泛的抗肿瘤活性和最小的毒性，NK细胞在癌症免疫治疗中的潜力日益得到认可。然而，肿瘤采用各种机制来逃避免疫监视，例如降低关键免疫调节剂的表达，包括IL-18。

IL-18作为非活性前体（pro-IL-18）产生，需要caspase-1裂解才能成为成熟的活性形式。成熟的IL-18主要由免疫细胞分泌，并通过IL-18受体介导的信号传导激活免疫细胞进行肿瘤控制。然而，这一过程经常被诱饵受体IL-18结合蛋白（IL-18BP）抑制。

在本研究中，研究人员将重点放在IL-18上，发现肿瘤细胞可以通过caspase-3切割产生一种新的短形式的IL-18，而不依赖于传统的成熟IL-18途径。与成熟的IL-18不同，这种短形式的IL-18不离开细胞，而是进入细胞核，在细胞核中促进STAT1磷酸化和ISG15分泌，从而增强NK细胞的抗肿瘤功能。

这一发现与结直肠癌特别相关，在临床样本中，短IL-18与肿瘤进展呈负相关。有趣的是，短IL-18通过调节关键信号通路促进NK细胞抗肿瘤活性，揭示了IL-18在肿瘤微环境中增强免疫反应的一种新的意想不到的机制。

“这一发现挑战了我们之前对IL-18的理解。通过确定短IL-18在激活NK细胞中的作用，它为开发靶向免疫疗法开辟了新的可能性，可以补充现有的治疗方法，”孟教授说。

本研究促进了对IL-18在癌症免疫治疗中的作用的理解，并提示可以开发新的治疗策略来提高基于NK细胞的免疫治疗的疗效。