Cell首个多腔心脏类器官揭示人类心脏发育和疾病


  发布日期: 2023年11月30日

  来源:AAAS

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Cell首个多腔心脏类器官揭示人类心脏发育和疾病

心血管疾病是世界范围内导致死亡的主要原因,但只有少数新疗法即将问世。每50个出生的婴儿中就有一个患有先天性心脏病——治疗方法也很少,因为我们对它们产生的原因知之甚少。在理解心脏病和心脏畸形的过程中,缺少的是一个包含人类心脏主要区域的模型心脏病。一种反映心脏复杂结构的新型多腔类器官使科学家能够推进药物开发、毒理学研究和了解心脏发育的筛选平台。定这些原因一直是一项具有挑战性的任务。奥地利科学院分子生物技术研究所(IMBA)的Sasha Mendjan小组利用心脏类器官模型开发的新发现发表在11月28日的《Cell》杂志上。

为了解决这个问题,研究人员建立了一个人类心脏类器官平台,该平台能够重现包括右心室、左心室、心房、流出道和房室管等所有主要胚胎心脏房室的发育过程。通过利用二维和三维分化技术,研究人员有效地生成了具有明确第一、前和第二心场特征的祖细胞亚群。这一进展使得能够以可重复的方式生成具有体内类似基因表达谱、形态和功能的心脏类器官。

研究人员利用这个平台揭示了相互作用的心脏房室之间信号和收缩传播的个体发生,并剖析了突变、致畸物和药物是如何导致发育中的人类心脏出现房室特异性缺陷的。这项研究为理解心脏发育的复杂过程以及如何预防和治疗相关疾病提供了宝贵的洞察力。

IMBA的Mendjan团队提出了第一个生理类器官模型,该模型包括所有主要的心脏结构,并允许研究人员研究心脏病和发展。

2021年,Mendjan实验室展示了第一个由人类诱导多能干细胞形成的室状类器官心脏模型。这些自组织的类心脏器官,或称类心脏器官,再现了胚胎发生早期心脏左心室的发育过程。Mendjan说:“这些类心细胞是一个原理证明,是向前迈出的重要一步。”

大多数成人疾病影响的是将含氧血液输送到全身的左心室,而先天性缺陷主要影响的是建立和维持血液循环所必需的其他心脏区域。在这项新研究中,IMBA的研究小组扩展了他们之前的工作。研究人员首先分别推导出每个发育中的心脏结构的类器官模型。“然后我们问:如果我们让所有这些类器官共同发展,我们会得到一个像早期人类心脏一样协调跳动的心脏模型吗?”Mendjan解释道。

揭示人类心脏发育

在将左右心室和心房类器官一起培养后,研究人员感到惊讶:“确实,电信号从心房传播到左心室,然后传播到右心室——就像动物早期胎儿心脏发育一样,”Mendjan回忆道。“我们现在第一次在人类心脏模型中观察到这个基本过程,它的所有腔室。”

虽然之前的Cardioid模型允许研究人员研究腔室的形状和组织组织,但新开发的多腔Cardioid使他们能够超越,研究区域基因表达差异如何导致特定的腔室收缩模式以及它们之间复杂的交流。

研究人员已经深入了解了早期心脏的发育,特别是人类心脏是如何开始跳动的——这一点迄今为止还没有被理解。“我们看到,随着类器官腔的发展,它们进行了复杂的先导和跟随之舞。起初,左心室以其节奏引导萌芽的右心室和心房。然后,随着心房的发育——两天后——心室跟随心房导联。这反映了动物在最后的领导者——起搏器——控制心律之前的情况,”Mendjan小组的博士生、该研究的第一作者之一Alison Deyett解释说。

先天性心脏病筛查及治疗平台

除了研究人类发育,多腔类心脏使研究人员能够调查腔特异性缺陷。在一项原理验证中,Mendjan团队建立了一个缺陷筛选平台,在这个平台上,他们研究了已知的致畸剂和突变如何同时影响数百种心脏类器官。

沙利度胺(Thalidomide),一种众所周知的人类致畸剂,以及类维甲酸衍生物——用于治疗白血病、牛皮癣和痤疮——已知会导致胎儿严重的心脏缺陷。这两种致畸剂在心脏类器官中引起了类似的严重的室特异性缺陷。以类似的方式,三种心脏转录因子基因的突变导致了人类发育中所见的腔室特异性缺陷。“我们的测试表明,多室类心脏重现了胚胎心脏的发育,并能以高特异性发现对整个心脏的破坏性影响。我们采用整体方法,同时查看多个读数,”Mendjan总结道。

在未来,多腔心脏类器官可用于毒理学研究和开发具有心脏腔特异性作用的新药。“例如,心房心律失常很普遍,但我们目前没有好的药物来治疗它。一个原因是,到目前为止,还没有一种模型能够包含发展中心脏的所有区域以协调的方式工作。”Mendjan补充说。虽然心脏缺陷很常见,包括作为流产的主要原因,但个体的起源往往仍然未知。

在未来,从患者干细胞中发展出来的心脏类器官可以让我们深入了解发育缺陷以及如何治疗和预防。Mendjan小组对使用多腔心脏类器官来进一步了解心脏发育特别感兴趣:“我们现在有了研究心脏进一步生长和再生潜力的基础。”

Multi-chamber cardioids unravel human heart development and cardiac defects

 

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