发布日期： 2023年12月07日
来源：Nature
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Michelle Monje的研究小组发现，脑肿瘤可以利用大脑可塑性的生物机制来驱动自己的生长。
癌细胞劫持了正常的生物过程，允许它们繁殖。例如，肿瘤刺激新血管的形成，为自己构建“高速公路”来提供营养。
研究人员几十年前就知道癌症的血管浸润，但直到最近几年，斯坦福大学医学院的科学家和他们的同事才发现，肿瘤不仅仅是利用人体的高速公路系统;他们还可以渗透和利用其“电信”。
用生理学的术语来说，肿瘤不只是长血管;它们也将自己连接到神经系统中。研究表明，某些脑癌与附近的神经形成工作电连接，然后利用神经的电信号达到自己的目的。发表在11月1日的《Nature》杂志上的最新发现表明，这些肿瘤甚至可以劫持大脑可塑性的生物机制——使学习成为可能——来驱动它们自己的生长。
这些发现开辟了一个新的医学领域，叫做癌症神经科学。它为针对一些最致命的癌症提供了新的机会，包括几乎总是致命的脑肿瘤。科学家们对FDA批准的治疗其他神经系统疾病(如癫痫)的药物的癌症治疗潜力尤其感兴趣。事实证明，有几种这样的药物会干扰神经信号，现在人们认为这些信号会引发某些癌症。
“自2015年以来，当我们首次发表神经元活动实际上驱动多种脑肿瘤类型的癌症生长时，对这些相互作用的研究出现了非常令人兴奋的爆炸，”Michelle Monje医学博士说，她是神经病学和神经科学教授，也是新自然研究的高级作者，他的团队的发现构成了癌症神经科学的基础。“这显然是我们错过的对肿瘤生物学至关重要的一系列主要相互作用。”
为什么研究人员这么长时间都没有发现癌症侵入神经系统的能力?对恶性细胞和健康细胞差异的关注可能提供了一个解释。
“人们倾向于认为癌症更像是一种传染病，是一种发生的疾病，但与我们的身体没有任何关系，”《Nature》研究的主要作者、神经学和神经科学博士后学者Kathryn Taylor博士说。“而实际上，尤其是在儿科肿瘤中，这是一种发育性疾病。”
Monje的研究小组发现，发育过程中的小失误是导致一些最严重的儿童肿瘤的原因。
这是一种特别可怕的脑癌，弥漫性固有脑桥胶质瘤的真实情况。DIPG被称为高级胶质瘤，起源于控制呼吸和心跳等基本身体功能的脑干。它与健康细胞缠绕在一起，这意味着它不能通过手术切除。5年生存率为1%。
2011年，Monje发现DIPG起源于一种叫做少突胶质前体细胞的健康脑细胞。正常情况下，OPCs发育成脑细胞，产生绝缘髓磷脂，一种包裹神经并加速其电信号的物质。这种“神经元维护”工作需要健康细胞与相邻神经元保持密切联系，接收并响应神经元的电信号和化学信号。
Monje的团队已经证明，DIPG细胞对相同的信号做出反应，但利用它们来促进恶性生长。
Monje说:“癌症是扩散和广泛侵入神经系统的，因为这对它是有利的。它会整合到神经回路中。”
2019年，Monje的团队发表了一项开创性的研究，表明DIPG和类似的癌症与神经元形成工作突触。突触是神经系统的小部件，它允许电信号在细胞间的间隙中传递。研究表明，通过这些连接和额外的电信号，在给定的肿瘤中，大约一半的神经胶质瘤细胞对来自健康神经元的信号有某种类型的电反应。
相邻的脑细胞也用蛋白质相互传递信号，这些蛋白质穿过细胞之间的空间，引发复杂的细胞内反应。这些反应包括分子信号，这些信号是学习和记忆所需的神经可塑性的基础。(当我们学习时，大脑会发生物理变化;这些信号是这种变化的一部分。)
这项新研究调查了肿瘤对脑源性神经营养因子(BDNF)的反应，BDNF是一种有助于大脑可塑性的蛋白质。有了BDNF，大脑可以加强细胞之间的突触连接，强化我们在学习过程中建立的神经回路。
研究人员发现，肿瘤使用BDNF的方式与健康脑细胞相同:BDNF从神经元传递到肿瘤细胞，引发肿瘤内部的连锁反应，最终帮助肿瘤形成更多更强的突触。
在Taylor领导的BDNF研究中，一个关键的实验表明，当BDNF触发的细胞机制被更强烈地激活时，肿瘤细胞会以更强的电流做出反应，从而促进它们的生长。换句话说，癌症利用大脑的学习机制生长。
“我们查看了电生理记录，看到这种增长是我永远不会忘记。太不可思议了，”Taylor说。“这一发现的惊人之处在于，这些细胞不仅可以连接起来，还能对健康脑细胞的输入做出动态反应。肿瘤细胞不仅插入到网络中，而且还增加了与该网络的连接。”
Monje团队先前的研究表明，另一种与神经可塑性有关的机制是由一种叫做神经素3的信号分子驱动的，它独立于BDNF，也能增加神经元到胶质瘤的突触。
Taylor承认，肿瘤利用大脑活动生长是令人不安的。她说:“正是这种脑电活动帮助我们思考、移动、感觉、触觉和视觉。癌症正在利用它生长、侵入，甚至首先发生。”
但是，了解肿瘤和健康神经系统之间这些令人不安的相互作用，为癌症治疗提供了新的选择。
在《自然》杂志的研究中，Taylor、Monje和他们的团队表明，针对BDNF受体的药物，在减缓DIPG和其他神经胶质瘤的生长方面效果惊人，这些肿瘤的受体通常没有遗传改变。BDNF受体是为其他形式的癌症而开发的，这些癌症有影响受体的突变。
其他药物，包括某些止痛药、抗癫痫药物和降压药，也有抗癌的潜力。对肿瘤如何利用神经信号生长的详细了解为癌症治疗研究提供了巨大的帮助，因为科学家可以将FDA批准的神经活性药物“药柜”中的药物与癌症如何运作的新知识相匹配。
Monje说，阻止最严重的神经胶质瘤，包括DIPG，将需要癌症神经科学和其他肿瘤学专业的混合策略。也许医生可以先用减缓肿瘤生长的神经学药物进行治疗，然后给予免疫疗法作为第二道防线——比如一种被称为CAR-T细胞的特殊工程免疫细胞，她的团队也在研究这种细胞作为治疗DIPG的一种方法。这种策略可能会给免疫疗法提供足够的先机，使它们能够超过快速生长的肿瘤。
Monje的团队还计划进一步了解电流是如何促进肿瘤生长的。她说:“随着我们揭开这些电压敏感机制的细节，这将为潜在的治疗靶点开辟一个全新的领域。”
癌症神经科学也为如何治疗脑外肿瘤提供了线索。神经通常会向干细胞发送信号，帮助调节健康器官的发育和修复，而越来越多的研究证明，这些信号可能会引发癌症。“神经系统在胰腺、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌和头颈癌中都起着至关重要的作用，这是一个很长的清单，”Monje说，并补充说，也有证据表明，神经系统外的肿瘤一旦侵入大脑，就会利用正常的神经信号。
20多年前，当这种疾病的生物学完全未知的时候，Monje受到启发开始研究DIPG，新的选择令人振奋。她说，试图治疗这种致命肿瘤的旧方法——一种用不适合肿瘤生长方式的药物把意大利面扔到墙上的方法——已经过时了。
“这是一个连在一起的肿瘤;它连接着整个神经系统。我们必须切断它，”她说。“我们现在对这种疾病有了足够的了解，有了很多真正合理的方法来对抗它。”
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